作者:倪思洁 来源:中国科学报微信公号 发布时间:2020-3-14 17:52:52
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瑞德西韦中国临床“入组难”,全球试验会如何?

 

2月5日,瑞德西韦在武汉启动临床试验。不过,很快就有临床试验患者招募难的消息传出。3周后,吉利德公司宣布启动全球瑞德西韦临床试验。

3月12日,河南科技大学教授李宾在解读全球瑞德西韦临床试验方案细节时表示,全球瑞德西韦临床试验做了一些与中国不同的设计,或可降低试验难度,避免患者招募难的问题。

入组方案不设盲:受试者可能中途退出

中国瑞德西韦临床试验采用随机双盲对照研究方法,而全球试验采用随机开放对照研究方法,即试验不设盲。

李宾评价,“随机”是临床研究避免偏移的最好手段之一,而“设盲”是为“随机”服务的。

“一般来说,如果患者知道自己被分派到哪一组,往往会出现退出研究的情况,这样就会导致不同组入组患者不平衡的问题。而且,一旦受试者有倾向性,就很难保证真正的随机。”李宾说。

不过,李宾也表示,如今瑞德西韦在民间已经有了“人民的希望”“特效药”之类的传言,因此,临床研究中双盲虽然可以保证随机,但是也会降低患者参与临床试验的意愿。

排除标准更宽松:24小时内未用抗病毒药物即可

与中国瑞德西韦临床试验相似,全球临床试验也设置了一些门槛。

例如,中国瑞德西韦临床试验要求参与者在试验开始前不得使用其他抗病毒类药物,而全球临床试验仅要求参与者在试验开始前的24小时内不使用抗病毒药物。

“全球瑞德西韦临床试验的这个标准,比国内的标准要宽一些。国内在这方面的严格限制导致很多病人无法入选。”李宾说。

轻症不用安慰剂:用标准治疗药物代替

中国瑞德西韦临床试验,设计入组患者761例,其中轻、中症患者308例,重症患者453例。

与在中国的临床设计相似,吉利德全球临床试验也包括两项,共入组患者1000例,其中轻症、中症患者600例,重症患者400例。

针对轻、中症患者,中国临床试验分为两组:一组在患者入组的第1天给予瑞德西韦200毫克,之后每天静脉注射100毫克,持续治疗9天;另一组患者入组第1天给予安慰剂200毫克,之后每天静脉注射100毫克,持续治疗9天。

全球瑞德西韦临床试验分为三组:第一组在标准治疗的基础上,加上5天瑞德西韦的治疗,第1天瑞德西韦的起始剂量是200毫克,第2、3、4、5天的剂量是100毫克;第二组在标准治疗的基础上,加上10天瑞德西韦治疗,第一天起始剂量为200毫克,之后9天每天100毫克;第三组仅用标准治疗。

“全球瑞德西韦临床试验的这种设计,相当于是用两个剂量组和一个空白组进行了比较。”李宾说。

李宾表示,病毒感染通常是自限性疾病,一般需要有安慰剂组来对照的,但是,在严峻的新冠疫情之下,如果使用安慰剂,操作中会出现非常大的困难。

用标准治疗药物替代安慰剂,会使试验结果更稳健,也能降低入组难度。

重症每组都用药:去掉了空白对照组

针对入组的400例重症患者,全球瑞德西韦临床试验将其平均分为两组:一组给予5天瑞德西韦的治疗,第1天起始剂量是200毫克,第2、3、4、5天的剂量是100毫克;另一组给予10天瑞德西韦治疗,第一天200毫克,之后9天每天100毫克。

“这样的设计存在一定的问题,它相当于去掉了空白对照组。虽说是随机对照的研究,但两组都是用药组,因此和单臂试验类似。

这样的设计无法排除假阴性的可能。”李宾说。

与此相比,中国瑞德西韦临床试验对于重症患者设置了安慰剂组作为对照。

李宾表示,全球瑞德西韦临床试验的这一设计存在问题,不过也在一定程度上解决了重症患者入组难的问题。

评价指标更直观:算14天内的出院比例

中国瑞德西韦临床试验针对轻症患者的评价指标是看“恢复时间”,而全球临床试验是看“从首次给药或试验开始的那天到第14天出院病人的比例”。

“在计算过程中,比例是可以算出来的,但是恢复时间的计算可能会有一些问题。

如果病人始终没有恢复,由轻症发展成重症,甚至最后死亡了,那恢复时间就成了无穷大,如此一来,统计数据就不好处理了。”李宾说。

李宾认为,统计出院病人的占比,要比统计恢复时间更为合理、直观地对药效做出评价,可以降低试验结果的统计难度。

 
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