作者:张佳星 来源:科技日报 发布时间:2020/3/3 9:33:58
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新冠病毒“药筛”试验有了可用“替身”

 

“治疗新冠病毒,亟须发现新的药物。”3月2日,北京化工大学生物安全技术研究中心主任童贻刚对科技日报记者表示,针对新冠病毒的药物筛选必须在高生物安全等级的P3实验室进行,这使得进行试验的科研人员承担着被感染的高风险,由于P3实验室资源有限,难以大规模开展药物筛选,延缓了抗新病毒药物的研发。

高致病性的新冠病毒,有没有可能找到“替身”?

3月2日,中华医学杂志英文版刊发北京化工大学童贻刚团队研究论文《用相关病毒模型筛选抗2019新冠病毒的老药》。该研究以另一种对人体无感染性、与新冠病毒S蛋白有92.2%同源性的病毒作为筛选抗新冠病毒药物的替代模型。团队利用该模型筛选现有的2406种药物,发现和验证了多种有效抑制冠状病毒的老药,部分药物经与新冠病毒的筛选模型比对,确认了两种模型的结果一致。

另一种早就发现的新冠状病毒

“2017年,我们在广西境内一批死亡的走私野生穿山甲体内找到了一种新的冠状病毒,并将其分离出来,在新冠病毒的序列公布后,经过比对,我们发现穿山甲冠状病毒与新冠病毒的同源性比较高。”童贻刚说,这种病毒被命名为GX_P2V,研究发现它对人没有明显的致病性。

病毒的同源性包括基因组核苷酸序列的同源,也包括蛋白质氨基酸序列的同源。在序列比对方面,穿山甲冠状病毒与新冠病毒在氨基酸序列同源性方面超过90%的相似度。对于药物筛选来说,蛋白质氨基酸序列的同源性越高,意味着病毒生命活动的方式越相近,可以形象地理解为,两个病毒的“行为方式”非常一致。

这种“行为方式”与新冠病毒极为相似的病毒,能不能替代新冠病毒用于药物筛选呢?童贻刚敏锐地意识到:如果可以,那么“筛药”工作将在针对新冠病毒的同时,也保障了实验的安全性,筛药工作将走出高安全等级实验室,走进普通P2实验室。

为了验证“替代”的可行性,童贻刚团队还验证了新病毒GX_P2V进入细胞是否与新冠病毒使用同一道“门”——“Vero E6细胞是通用的病毒感染用细胞,ACE2是新冠病毒进入细胞的蛋白受体,我们使用小干扰RNA(siRNA)介导的技术,使得感染用细胞上的ACE2沉默,看看GX_P2V是不是也以ACE2作为细胞受体。”童贻刚介绍,结果表明,GX_P2V也使用同一个细胞受体。

以上从序列对比、关键蛋白功能的研究和验证表明,冠状病毒GX_P2V与新冠病毒高度相似,二者均以ACE2作为感染受体。以低致命性、高同源的冠状病毒GX_P2V建立的药筛平台,可以进行抗新冠病毒有效药物的筛选。

替代新冠病毒,进行药物筛选验证

“替身”究竟能不能替代筛选?在实战中见真章。

“受到病毒的感染,活细胞会发生形态的变化,例如变形、死亡……如果药物能对病毒产生抑制作用,那么细胞的形态将不变。”童贻刚说,通过对细胞进行培养,从细胞的外观形态可判断药物的有效性。

此外通过实时定量聚合酶链反应(qRT-PCR)也可以实时测定在细胞体系中病毒RNA的浓度,如果抑制效果好那么病毒RNA的浓度就低。

为了验证新模型,研究团队筛选了2406种临床批准的药物,研究它们对GX_P2X感染的Vero E6细胞病变的抑制作用。

“在已经获得临床批准的2406种药物中,我们初步确定了几种药物的有效性,例如千金藤素、甲氟喹、塞拉菌素等。”童贻刚说,其中千金藤素处理后病毒浓度比未经处理组低15393倍。

“相关药物筛选出来之后,我们已经在新冠病毒上进行了验证,抗新冠病毒效果被再次确认。”童贻刚说,这些结果表明,穿山甲冠状病毒接近新冠病毒,用这种低致病性“替身”模型筛选出来的药物,可以达到高效筛选抗新冠病毒药物的效果。

“我们正在和其他很多的团队合作,筛选他们的一些有潜在抗新冠病毒效果的药物。”童贻刚介绍,由于无需P3实验室这样严苛的实验条件,这一模型正在逐步地推进应用。

上述研究工作由童贻刚指导团队成员范华昊副教授、宋立华教授、安小平高级实验师、硕士生王立钦、博士生刘文丽、本科生刘振东共同完成。

 
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