作者:汤国星 来源:中国科学报 发布时间:2016/1/18 11:25:33
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甄永苏:在抗肿瘤药物研发前沿不懈求索

 

从事科研工作“贵在坚持”,也“贵在应变”。单克隆抗体靶向药物研究,即使在国际上曾一度出现低潮的时候,甄永苏也不言放弃,终于在研制小型、高效的抗体靶向药物中作出新的贡献。

■汤国星

情系医药研究

甄永苏,1931年11月10日生于广东台山市(原台山县)公益埠(镇)。祖籍广东开平市(原开平县)簕冲乡龙凤里。父亲甄兆仁是在新昌和公益两地开业的牙科医生。因医术高超,乐善好施,在故乡声名远播。母亲余瑞英善良淳朴,勤俭持家。他的父母重视教育,节衣缩食供孩子读书,三儿三女都接受了高中以上教育。

1938年,甄永苏上小学了。但是日本侵华的战火,已经燃到他的家乡。日寇飞机常来轰炸,不能正常上课。家乡临近敌占区,鬼子一来扫荡,老百姓就四处逃难。颠沛流离中,父母想尽一切办法让孩子们上学读书。甄永苏小学6年5易学校。他至今记得这5所小学是:公益公理小学、大江来安小学、公益如柏小学、簕冲大塘基小学、新昌中心小学。由此他从小就期盼祖国强大,不再受人欺辱,读书救国的志向油然而生。

1943年秋天,他考入台山县风采中学读初中一年级。翌年5月,盘踞江门市的日寇再次扫荡并长期占领台山、开平等地。年底全家迁往恩平县城避难。1945年春,进入“恩平县立中学”读初中二年级上学期。5月,日寇侵犯恩平,全家逃难至乡下,再度停学。8月,日本投降了,全家返回故乡台山县新昌(现属开平),他回到“风采中学”读初中二年级的下学期。在战乱频仍的日子里,他始终没有放松学业,而是抓紧时间,努力学习,坚持把缺失的功课补回来。

1946年秋天,甄永苏考入在台山县公益埠的广东省立越华中学读高中。此时,他对于自然科学产生了浓厚的兴趣。同时受父亲和在广州中央医院从医的大哥甄进稳的影响,立志习医。1949年8月,他在广州参加了国立中山大学的入学考试。天道酬勤,梦想成真。那一年中山大学医学院考试仅仅录取了32名。“金榜题名”登在了当时广州的联合报、大光报上。这年11月,广州解放。年底,甄永苏开始了医学院的学习生活。

中山大学的前身是孙中山先生创立于1924年的国立广东大学。为纪念这位世纪伟人,1926年更名为国立中山大学。新中国成立后,在著名医学教育家柯麟的带领下,中山医学院建立了完善的现代医学教育体系,教学、科研和医疗取得了长足的发展,经与岭南大学医学院及广州光华医学院合并,成为华南地区最高医学学府和卫生部所属的六所全国重点医学院校之一,拥有一批在国内外医学界颇有声望的大师、名家。学校发展,大师云集,使甄永苏这一代成为最幸运的莘莘学子。

在这所久负盛名的医科学校,学生多数来自广州市的名牌中学,而他来自“乡下”,但他心无旁骛,发愤图强。一年过去了,他以优异的成绩赢得了老师和同学的尊重。那时他对基础课、临床课都有浓厚的兴趣,特别对病理学与药理学情有独钟,还成为了病理学课代表。病理系主任梁伯强教授是本专业的泰斗级人物,与北京协和医学院的胡正祥教授齐名,素有“南梁北胡”之美誉,从学养到人格,似灯塔和雨露影响着一代代学生。至今甄永苏还记得老师的教诲:“人不是照着书本生病的,不要照搬书本去套病人;一定要通过观察,对疾病进行分析与判断。”强调实事求是,有就是有,没有就是没有,要靠自己仔细观察,不能凭空想象。

病理系另一位对甄永苏影响至深的是秦光煜教授。这位来自北京协和医学院的大师,学识渊博,重视病理形态与病理生理相结合,经常将观察到的病理形态改变,联系功能变化,并广泛引用文献进行讨论与分析,使同学对疾病的发生发展过程有一个较全面的了解和判断。这让甄永苏领悟到:大量阅读专业文献,才能开阔视野,深化理解,学有所成。病理系还有一位在甄永苏毕业前后,均有重要影响的老师杨简教授,是这位老师引领他进入实验肿瘤学研究的殿堂。

青霉素无疑是20世纪最伟大的药物发明。它在二战后期抢救治疗伤病员中发挥了巨大的作用。战后,青霉素的应用,更拯救了千万人的生命。那时链霉素、氯霉素等各种抗生素也相继问世。这些“神奇”的药物深深震撼着甄永苏:过去威胁患者生命的重症如大叶性肺炎、肠伤寒、肺结核等,如今使用抗生素就能取得良好的疗效。当时,他对医药科学的发展满怀美好的愿景,他相信,今天难以医治的疾病很快也会有好药。因此药理学也成为了他的最爱,时常伴随在药理系罗潜教授的身旁。

在中山大学医学院的本科教育年代,在恩师的引领下,似乎于冥冥之中甄永苏已经步入了病理、药理、肿瘤的研究殿堂。

1954年,甄永苏毕业分配到北京中央卫生研究院(中国医学科学院前身)病理系。在这里与杨简教授重逢。在杨简教授和王蘅文教授的指导下,从事“局部神经对肿瘤发生发展的影响”课题研究。两位老师是我国实验肿瘤学的奠基人和开拓者,自然也成为甄永苏步入科学殿堂的启蒙者、引路人。在他们的指导下他学习实验肿瘤研究的理论和方法学,建立实验肿瘤模型以及掌握相关的技术方法,为日后开展抗肿瘤药物研究奠定了坚实的基础。

1956年1月,党中央发出“向科学进军”的号召,制定了要在12年内使一些最急需的学科(包括抗生素)接近国际先进水平的科学发展规划。1958年中国医学科学院抗菌素研究所成立。建所前,沈其震院长安排甄永苏参加研究所的筹建,建所后负责抗肿瘤抗生素研究项目,成为肿瘤研究组(室)的负责人。

其实,早在建所之前的1955年,时任中央卫生研究院院长的沈其震教授,根据国际医药科学发展的趋势,高瞻远瞩地作出了研究抗肿瘤抗生素的决策,并安排甄永苏参与这个新课题。那一年开始,甄永苏有机会在抗肿瘤抗生素研究的前沿开展工作。

抗生素研究和新药开发

人类摆脱传染病的威胁,主要归功于抗生素的广泛应用。抗生素是由微生物产生的活性物质,最著名的就是弗莱明发明青霉素的故事。20世纪40年代后期,看到青霉素、链霉素等抗生素在治疗和控制感染性“重症”的神奇作用,科学家们设想用抗生素治疗被认为“绝症”的肿瘤。从20世纪50年代开始,研究来源于微生物的抗肿瘤药物,成为全世界备受关注的重大课题。

崭新的世界性课题,预示着恢弘的前景也伴随着无尽的难题。虽然甄永苏从事过实验肿瘤的研究,但是抗肿瘤抗生素研究有别于肿瘤发病机理研究,也有别于一般的药理与实验治疗研究。从微生物产物中发现和研制抗肿瘤抗生素,是极其复杂的、综合性极强的工作,被称为“一条龙”,大致可分为五部分:①获得产生菌:从全国各地采集的土壤样本中,培养、分离数以千计的菌株。②制备发酵液样品:将各种各样的菌种进行培养发酵,取得为数众多的发酵液样品。③初筛检测:对大量的发酵液样品进行筛选,检出有潜在抗肿瘤活性的样品。④提取纯化:对初筛阳性发酵液样品中的有效物质,进行提取与纯化。⑤动物实验疗效评价:利用实验动物肿瘤模型,观察提取物的疗效。

其实,要在微生物培养液里找寻潜在的、具有抗肿瘤活性的物质成分,困难异常。即使在筛选的发酵液样品中有这种活性物质,往往因含量太低,一般的方法未能检出;或因不同批次发酵液样品中活性成分含量的变化,这次检测阳性,下次检测可能变为阴性。研究所建立初期,曾开展较大规模的抗肿瘤抗生素筛选。那时,在大跃进的激情岁月里,研究组人员3年多夜以继日,筛选了数以万计的微生物菌株样品,有如大海捞针,竟没有找出一个有价值的抗肿瘤抗生素。

面对失败,甄永苏没有抱怨,更没有退缩;经过总结和思考,对以往采用的初筛方法——美蓝试管法提出了质疑。同时,积极开始探索建立新的方法。1965年,经过大量缜密的试验,甄永苏建立了“抗组织细胞谱”方法并应用于筛选,获得阳性的684号菌株,其活性成分经理化性质研究,证明为mithramycin,定名为光辉霉素。在此基础上,1966年,甄永苏又建立了一种新的初筛方法——“精原细胞法”。随后的筛选工作结果证明:“精原细胞法”有助于检测发现微生物培养液中的抗肿瘤活性物质,在寻找各种抗肿瘤抗生素中发挥了重要作用。

从上世纪60年代以来,甄永苏率领他的研究团队,使用多种筛选模型和方法,筛选了近10万个微生物菌株样品,曾检出抗肿瘤抗生素30余种,并对以下6种进行了研究开发。①争光霉素:20世纪60年代后期,日本学者报道抗肿瘤抗生素博来霉素的临床疗效,引起各国关注。1969年,甄永苏研究组从我国土壤中找到了相关的产生菌,并确定其产生活性物质的抗肿瘤效果,1970年研制成功争光霉素,进入临床验证,1971年通过鉴定投产。②平阳霉素:它是博来霉素类的抗肿瘤抗生素新品种。博来霉素制品是含有13种组分的复合物,其中主要组分为A2;而平阳霉素是单一组分A5。博来霉素的主要毒性是肺毒性。平阳霉素的肺毒性比博来霉素低,抗肿瘤作用强。临床研究证明,平阳霉素对头颈部鳞癌、宫颈癌、绒癌、食管癌等有较好疗效。自1979年以来,已成为我国临床常用抗癌药物,被收录于《中华人民共和国药典》,列入国家基本药物。③光辉霉素:从我国土壤微生物中找到的抗肿瘤物质,经研究证明,临床治疗睾丸胚胎癌等有良好疗效。曾于1971年通过鉴定投产。④博安霉素:研究证明,博安霉素对在裸鼠异种移植的人体癌瘤有显著疗效。博安霉素属国家一类新药,经临床研究确定,对头颈部鳞癌、淋巴瘤等有疗效。⑤力达霉素:是利用“精原细胞法”进行大量筛选放线菌发酵产物发现的新型烯二炔化合物。研究证明,它在体外试验对癌细胞有极强杀伤作用,其活力明显高于阿霉素;动物体内试验有显著疗效。其独特的作用机制,可诱导肿瘤细胞凋亡;可导致DNA双链断裂,作用点有核苷酸序列特异性。目前已进入临床二期研究。⑥云南霉素:从承担国家自然基金重大项目“云南省放线菌生态分布及资源前期开发”的课题研究中,采取新的筛选路线与方法,发现了新结构的抗肿瘤抗生素云南霉素,继而对云南霉素进行结构改造,研究其同系化合物的抗肿瘤作用。

抗体药物与癌症靶向治疗

1979年10月,甄永苏作为访问学者,到美国约翰斯·霍普金斯大学医学院药理与实验治疗学系从事研究工作。当时,单克隆抗体(单抗)的制备技术与应用正处于发展初期,由于单抗对相应的抗原(靶分子)具有高度特异性,不仅可以作为分子生物学研究的工具,而且可以用作疾病的诊断剂;而特别引人瞩目的是——单抗可能作为靶分子特异性的治疗剂,用于治疗包括癌症在内的各种重大疾病。

甄永苏对单抗用于治疗肿瘤的前景特别关注。他回国后率先开展抗肿瘤抗体靶向药物的研究工作。他主持研究和构建对白血病细胞具有特异性杀伤作用的抗体——药物偶联物。应用杂交瘤技术制备了小鼠单抗和大鼠单抗,分别与药物进行偶联,并确定偶联物的体外和动物体内疗效。利用抗肝癌细胞单抗分别与平阳霉素或博安霉素制成的偶联物,经实验证明对肿瘤靶细胞显示选择性杀伤,在裸鼠体内显示特异性分布以及对裸鼠移植的人体癌瘤有显著疗效。

在肿瘤靶向抗体药物的研究中,甄永苏提出了抗体药物高效化和小型化的研究方向。所谓高效化是指利用高效“弹头”药物制备抗体——药物偶联物,以求大大增强对肿瘤靶细胞的杀伤作用。他发现和确定力达霉素(C-1027)对肿瘤细胞有极强的杀伤作用,按IC50(50%抑制肿瘤细胞克隆生成的浓度)进行比较,力达霉素比甲氨蝶呤、阿霉素等化疗药物强1000倍以上。他的研究组利用基因工程技术,构建了一系列不同大小的抗体片段,并分别与力达霉素制成融合蛋白。初步形成一个制备高效化、小型化抗体药物的新技术平台。在肿瘤靶向抗体药物的高效化、小型化方面达到了新的高度。

新靶点与生化调节药物研究

作为客座教授,甄永苏1981年在美国印第安纳大学医学院,从事肿瘤细胞生化代谢与生化药理研究,课题是关于核苷转运抑制剂对肿瘤细胞代谢的影响。经过探索与实验,他证明具有抑制核苷转运作用的双嘧达莫(又称潘生丁),可以增强阿西韦辛(acivicin,一种抗代谢药)对肿瘤细胞的抑制作用。这是首次实验证明,用阻断“核苷补救”途径的核苷转运抑制剂(潘生丁),可以增强阻断“从头合成”途径的抗代谢药物的效果。在此基础上,甄永苏指出抗代谢药与核苷转运抑制剂联合使用的重要性,提出了以“核苷转运”作为肿瘤化疗靶点,利用核苷转运抑制剂,增强抗癌药物疗效的新策略。

甄永苏回国后进一步开展抗肿瘤生化调节的研究,以“核苷转运”作为筛选靶点,寻找新型的抗肿瘤生化调节药物。经过建立检测方法和开展筛选植物产物和微生物来源的样品,他发现了多种天然来源物质具有抑制核苷转运活性,可增强药物的抗肿瘤作用并可逆转肿瘤细胞的多药抗药性。他主要开展的工作为:①绿茶提取物(茶多酚)的研究:实验证明可增强阿糖胞苷、甲氨蝶呤等药物对肿瘤细胞的杀伤作用,并可提高动物体内实验的疗效。②肉桂酸类化合物的研究:对我国云南省土壤分离的放线菌进行筛选,发现6011W菌株的发酵液具有抑制核苷转运活性,其中的一种活性成分为肉桂酰胺。研究证明,肉桂酰胺具有抑制实验动物的肿瘤转移的作用。③大黄素类化合物的研究:发现霉菌C3368菌株的发酵液,有抑制核苷转运活性,其中一种活性成分为甲基大黄素。研究表明,大黄酸可增强丝裂霉素对肿瘤细胞的作用。在裸鼠移植人体癌瘤的模型研究证明,赖氨大黄酸可以增强紫杉醇对乳腺癌的疗效。

利用“核苷转运”作为靶点,不仅可以为设计联合用药方案提供依据,而且可以为研制治疗肿瘤的生化调节药物开辟新途径。

在60年的科研实践中,甄永苏院士深深体会到,从事科研工作“贵在坚持”,也“贵在应变”。比如在开展筛选工作的早期,他和研究组大干3年,筛选了几万个菌种,却基本一无所获,是坚持让他取得了令人瞩目的成果。单克隆抗体靶向药物研究,即使在国际上曾一度出现低潮的时候,他也不言放弃,终于在研制小型、高效的抗体靶向药物中作出新的贡献。

“行百里者半九十”——源自西汉《战国策》的名句,是甄永苏的座右铭,激励了他一生。而具有这种精神品格的人,必将百折不挠,玉汝于成。

(作者系北京协和医学音像电子出版社副主编)

 

① 甄永苏(时为美国印第安纳大学医学院客座教授)与研究室主任著名肿瘤生化药理学家Weber教授合影(1981年)。

② 甄永苏在实验室(1987年)。

③甄永苏在深圳主持第一届抗体靶向药物研讨会(2006年)。

④ 在约翰斯·霍普金斯大学医学院药理与实验治疗系进行研究(1981年)。

甄永苏院士“乐群”二三事

■蔡年生

我从1960年毕业分配到研究所就认识甄永苏,那时建所不久只有几十名科技人员,且多是年轻人,印象中他为人谦和、沉稳,是年轻人中较长的青年才俊。大家习惯称呼从医学系毕业来的为大夫,于是我们叫了几十年的甄大夫。

随着岁月走过半个多世纪,甄大夫作为研究所肿瘤研究室的创始人、我国最早从事抗肿瘤抗生素研究工作的奠基人之一,已收获了累累硕果,成为我国著名的微生物药学、生物技术药学以及肿瘤药理学等数个学术领域的大家,被评选为中国工程院院士。

他的成功,无疑是始终不渝地遵循着自己“勤奋、敬业、乐群”的座右铭,并扎扎实实努力实践的结果。而在这里,我仅就一些往事突出表述他的“乐群”。在我落笔写此文时,有意搜索认识甄大夫50多年来的记忆,想找到哪怕一点他发过脾气,或者稍有激动,甚或只背后发点牢骚等等的小例子,结果还真没有!

新抗生素包括抗肿瘤抗生素的筛选,不仅与所有新药筛选一样是一项复杂的系统工程,且因初筛样品来源于由土壤微生物分离的菌种发酵液或粗提品,其成分非常复杂,所含有效成分极其微量,使研究包含了更多的环节与变数,需要组织起包含更多学科和专业人员在内的庞大任务组来完成。全所有多少新抗生素的苗头,就有多少个这样跨科室的大任务组。我们称之为一串串糖葫芦,也叫一条条小龙。一些科技人员可能同时参加一个以上的任务组,彼此常有交叉。可想而知,其中的问题、矛盾,甚至是是非非肯定是少不了的。科研领导和组织管理的重点就是要及时发现、抓准,并解决出现问题的环节,以推动全盘工作进展。几十年来,甄大夫作为肿瘤研究室的主任和大任务组的组长,始终严于律己,宽厚待人,用平静的心态理解周围,包容甚至容忍他人的缺点,平静做人,平静处事;遇到困难或挫折也从不怨天尤人、自乱方寸。可以说是一位识大局、知环境、尊重别人、善于共事的领导。

早年,为筛选新的抗肿瘤抗生素,国内外学者曾建立和使用多种不同的初筛模型和方法,其中甄大夫研究建立了以小鼠精原细胞法为主体的多种体内外筛选模型。记得就在精原细胞法用于筛选不久的一次业务讨论会上,一位生化专业毕业的年轻人武断地说:“用精原细胞法能筛出什么东西?没有用!”当时一位负责菌种筛选的老专家发言了:“用精原细胞法筛选菌种发酵液,具有用量小、敏感性高等优点。你说精原细胞法不行,那你有好方法拿出来呀!在没有拿出更好的方法以前,我还得用这个方法筛。” 会上气氛有点针锋相对。而甄大夫本人无论当时在会上还是过后在会下,都没有对此表示过任何不满。令我感叹真是有容乃大!后来的事实证明,用精原细胞法筛选到了结构新、活性高、作用机制独特的力达霉素等新抗肿瘤抗生素,以及一些有临床实用价值的已知抗肿瘤抗生素新品种。

在与外单位的合作中,甄大夫也同样具有良好的口碑。记得早在上世纪70年代我们研究所的仪器设备和实验条件比较差,在开展平阳霉素相关细胞生物学与分子生物学研究方面遇到不少困难,为此甄大夫派李电东、于滨等去北京师范大学进行合作。无论是在当时签订合作协议还是在后来长达数年的合作中,双方始终保持了和谐、密切的关系,不仅顺利完成了研究任务,培养了专业人才,还都发表了不少论文。师范大学的老师们常说:同你们合作心情非常愉快,不像有的单位争我是第一作者,你是第二作者,从来没有出现过这些问题。直至近年两位师大的老教授还在说:跟你们的合作是最愉快、最值得回忆的。

一个有大成就的人,总是和他宽广的胸怀、坦荡的气度形影相随的,这也是人们常说的做事先做人。甄院士在践行“勤奋、敬业”的同时,也一直努力修炼着座右铭中的“乐群”。正因为他具有深厚的素养与高尚的品格,使他事业的成功顺理成章,自然天成!

(作者系中国医学科学院医药生物技术研究所原副所长、研究员)

《中国科学报》 (2016-01-18 第8版 印刻)
 
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