作者:林双君等 来源:JACS 发布时间:2013-2-26 10:08:29
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链黑菌素实现高效生物合成
 
近日,上海交通大学微生物代谢国家重点实验室研究员林双君小组阐明了链黑菌素非常复杂的生物合成途径,实现了抗肿瘤抗生素链黑菌素及其类似物的高效生物合成。相关研究日前发表在《美国化学会志》(Journal of the American Chemical Society)上。
 
链黑菌素是由一株绒毛链霉菌所产生的抗肿瘤抗生素,对恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病具有较好疗效,但因其明显的毒副作用没有得到广泛应用。
 
林双君说,通过对链黑菌素基因的操作,改变其原来结构,然后通过发酵条件优化和合成途径优化,产生链黑菌素的类似物或中间体,“活性提高,毒性却大幅降低,这为链黑菌素药物的二次开发提供了新机会”。
 
据悉,这是首次在基因水平实现链黑菌素生物合成途径的解析。
 
林双君小组首先克隆了这个潜在的抗生素基因簇,确定了其中的关键基因与链黑菌素生物合成的直接关系,并最终定位出链黑菌素的生物合成是由48个独立基因编码的。同时,该小组综合利用微生物遗传学、化学及生物化学技术和手段,获得了其中17个基因的突变菌株,从中分离鉴定了12个与链黑菌素生物合成相关的化合物化学结构,最终合理地提出了链黑菌素生物合成途径的模型。在这一过程中,多个新颖或关键的酶催化反应的分子生物学机制也被揭示。该项研究为抗生素药物新颖酶催化反应基因的挖掘以及利用合成生物学等前沿生物技术创造新的结构衍生物奠定了工作基础。
 
据悉,林双君小组通过基因工程技术所获得的一个链黑菌素类似物,不仅在抗癌活性上比目前临床使用的抗癌药物依托泊苷和替尼泊苷高很多,而且在毒性上比原始的链黑菌素大大降低。并且他们的成果目前可达到约200毫克/升发酵液,产量比其原始产生菌要高出几十倍。因此,这个类似物在治疗淋巴瘤、白血病、鼻咽癌方面将有更大优势。(来源:中国科学报 黄辛)

 
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