作者:徐治国 陈晨 来源:《科学新闻》 发布时间:2011-9-7 12:08:41
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屠呦呦:成就与争议伴行
 
炒得沸沸扬扬的落选院士、北京大学教授饶毅最近的博文是篇篇点击上万。
 
其中一篇名为“中药的科学研究丰碑”直指两位对中国传统药物给予充分挖掘和认可的老一辈中国科学家,不仅对他们的学术给予高度评价,甚至寄予诺贝尔生理学或医学奖的厚望。
 
屠呦呦就是其中的一位,她也因青蒿素而闻名天下。
 
就是这个名字听上去似乎很奇特的女科学家,被称为 “20世纪下半叶最伟大的医学创举”的发明者之一。
 
“523”
 
了解青蒿素之前有必要清楚当时的历史背景。
 
20世纪60年代初,全球疟疾疫情难以控制。此时,正值美越交战,两军深受其害。美国政府曾公开说,1967—1970年,在越美军因疟疾减员80万人。疟疾同样困扰越军。拥有抗疟特效药,成为决定美越两军胜负的重要因素。美国不惜投入,筛选出20多万种化合物,最终也未找到理想的抗疟新药。越南则求助于中国。
 
1967年的中国,正值“文革”,几乎所有的科研工作都处于停顿瘫痪状态。但毛主席和周总理下令,一个旨在援外备战的紧急军事项目启动,目的要集中全国科技力量,联合研发抗疟新药。由国家科委与总后勤部牵头,卫生部、原化工部、国防科委、中国科学院参加,共同组成“疟疾防治研究领导小组”,并批准于1967年5月23日在北京召开“全国疟疾防治研究协作会议”。考虑到战备需要,以“523”为其代号。“523”就成了当时研究防治疟疾新药项目的代号。
 
于是,遍布全国60多个单位的500多名科研人员以团结协作、资源共享的精神踏上了研发抗疟新药的征程。
 
“523”任务组成了合成药筛选、中医中药发掘、现场防治与临床验证等专业协作组。在统一规划下,在各地区“523”办公室的共同协调下,全国各地“523”项目组研究人员任务上分工合作、专业上取长补短、技术上互相交流、设备上互通有无,调查民间秘方1万多个,实验室广筛中草药5000余种和化合物4万多个。
 
一场轰轰烈烈的犹如“两弹一星”的举全国之力的大规模合作项目开始了。
 
青蒿素是如何炼成的?
 
“523”分为仿造西药或制造衍生物、从中药中寻找抗疟药、制造驱蚊剂等几部分。其中中药部分的不同研究小组开始尝试多种中药,包括常山、乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等成千上万种中药,但是这些中药提取物要么抑制率不稳定,要么就是药效甚微,筛选出的4万多种抗疟疾的化合物和中草药,均未能有令人满意的效果。
 
1969年,中国中医研究院中药研究所的一位年轻的实习研究员屠呦呦应邀接受任务加入“523”。
 
屠呦呦首先从整理历代医籍开始,并四处走访老中医,编辑了以640方中药为主的《抗疟单验方集》,继而组织鼠疟筛选抗疟药物。经过200多种中药的380多个提取物筛选,面对大量失败,最后将焦点锁定在青蒿上。但是大量实验发现,青蒿的抗疟效果并不理想,其他科研机构也得出类似结论。因此,在相当长的一段时间里,青蒿并没有引起大家的重视。
 
但是,历史记载认为青蒿确实可以治疗疟疾,并且收效显著。缘何在实验室里青蒿的提取物不能很有效地抑制疟疾呢?屠呦呦认为,也许是温度在从中作梗,很有可能在高温的情况下,青蒿的有效成分就被破坏掉了。
 
屠呦呦立即改用乙醚进行实验制取青蒿提取物。1971年10月4日,经历了190多次的失败之后,在实验室里,屠呦呦终于从中药正品青蒿的菊科植物的成株叶子的中性提取部分获得对鼠疟、猴疟疟原虫100%的抑制率。
 
用乙醚提取这一步,至今被认为是当时发现青蒿粗提物有效性的关键所在。
 
“无论如何,是她(屠呦呦)证明了乙醚提取物这个是有效的,这个已经是很有意义了。乙醚提取物有价值,这是最重要的,对后面提取青蒿素带来一个非常重要的作用。”当年参与“523”任务的广州中医药大学教授李国桥告诉《科学新闻》。
 
第二年3月8日,经“523”办公室安排,屠呦呦在南京召开的抗疟药内部会议上首次公开报告全部内容,引起全体参会人员极大兴奋。
 
在屠呦呦2007年出版的专著《青蒿及青蒿素类药物》的前言中指出,1972年即收获30例抗疟临床全部有效的成功,1972年11月8日,从中分离提取得到抗疟有效单体,命名为青蒿素。
 
然而,在青蒿素到底是谁先发现的,争议颇多,由此产生的矛盾重重。
 
谁的青蒿素?
 
在1972年获知屠呦呦小组青蒿粗提物有效的信息后,山东省寄生虫病研究所与山东省中医药研究所合作,云南省药物研究所分别独立开始进行青蒿的提取工作。
 
饶毅在博文中指出,山东省中医药研究所和云南省药物研究所分别获得抗疟有效单体,并命名为“黄花蒿素”(山东)和“黄蒿素”(云南)。1974年初,北京的青蒿素、山东的黄花蒿素和云南的黄蒿素初步被认为相同。
 
但是当年参与“523” 任务的中科院上海药物所研究员李英在自己的文章“青蒿素类抗疟药发明的回忆与感想”中指出,屠呦呦的乙醚提取法确实是再次激发了研究人员对青蒿的研究热情。1973年,云南省药物研究所和山东省寄生虫病研究所利用当地植物资源先后用溶剂汽油或乙酸乙酯提取到有效单体,一种白色的针状结晶,以后正式命名为青蒿素。
 
但是至今一个不争的事实是,中医研究院用屠呦呦提取的结晶做临床实验结果不够理想并有毒副作用。而云南药物所罗泽渊等人提供的结晶通过李国桥等人明确其对恶性疟尤其是脑型疟确实有效。
 
北京1972,云南、山东1973?
 
青蒿素到底是谁发现的?
 
这一点在李国桥看来,“据说后来变得私底下都说是自己提取出的结晶,但是提取出结晶,不能够说他就是青蒿素。因为青蒿里面是有7种结晶,只有一种结晶是青蒿素,只有肯定了它的临床效果才是青蒿素。但是如果临床上拿不出效果来,它就不是青蒿素,问题就在这里。”
 
不仅如此,李国桥告诉《科学新闻》记者,事实上云南方面并没有采用屠呦呦的乙醚提取方式,他们只是受到北京中药所的启示。因此双方的“提取的方法完全不一样,各有各的方法,云南当时选用的是溶剂汽油等有机溶剂,使用以后就有粗结晶出来了”。
 
2010年5月,《生命新知》一篇文章“青蒿素的故事”指出,云南省药物研究所虽然起步最晚,但进展最快,在三家单位中最早得到纯的青蒿素单体,并发现了优质青蒿产地、发明了后来广泛应用的溶剂汽油提纯法,为进行药效、毒理、药理及临床试验提供了充足的青蒿素,极大地加速了整个项目的进展。
 
而且“后来更为重要的是云南拿到结晶后,临床是交给我去做的。同年(1974)也在山东做了验证效果,然后决定了这个药是非常了不起的,超过了现有的药。”李国桥回忆说,“所以这是一种接力赛似的,是一个突出的成果。因此这不是任何一个人、两个人或三个人能够做的出来的,各自的贡献是不一样的。”
 
当年参与“523”任务的中国科学院上海有机化学研究所研究员吴毓林2009年在《化学进展》发表的文章“青蒿素——历史和现实的启示”一文中强调“青蒿素的发现是团队协作的成果”。
 
吴毓林指出,青蒿素的发现,从提取、分离到结构测定基本上属于天然产物化学或天然药物化学领域,60、70年代国际上由于众多新的分离、分析技术的出现,质谱仪、核磁共振仪乃至X衍射分析仪的普及,天然产物化学有很大的发展,但是处于动乱中的中国实验室则很少有这些先进的设备;另一方面当时中国的科研人员,不管年轻的还是年长的都需要更新知识来适应这一发展,因此如果没有全国范围的大协作,青蒿素的发现是不可能的。”
 
但是针对记者“青蒿素的发现,到底是谁?”的提问时,现今已80多岁的屠呦呦很是自信,她告诉《科学新闻》:“你看看我的那本书好吗,你要知道青蒿素的事乱了,大家都要说是自己弄得,实际上这可能吗?科学就应该讲究实事求是的,所以我就不想再谈这些问题了。你要是信任的,就相信我的那本书,那里面已经说得很清楚了,我这本书实事求是,就是根据事实写的。”
 
《青蒿及青蒿素类药物》一书的序言(三)中清楚地表述为屠呦呦是青蒿素的第一发明人,中国中医科学院中药研究所是青蒿素的第一发明单位。
 
虽然在青蒿素的发现历史上仍存诸多争议,但是无可厚非的是屠呦呦提出用乙醚提取,对于发现青蒿的抗疟作用和进一步研究青蒿都至关重要。这一点任何人都无法否认。

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