作者:黄永明 来源:南方周末 发布时间:2011-9-16 14:25:37
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迟到的承认
南方周末:谁发现了青蒿素和三氧化二砷
屠呦呦和张亭栋的成果“堪称中国近代最重要的医药发现”
 
拉斯克奖获得者屠呦呦是一个年届耄耋的老人,此前在国内几乎寂寂无闻,头上也没有两院院士的耀眼光环。一个偶然的机缘使得她和另一位同样寂寂无闻且做出重大贡献的科学家张亭栋开始引起媒体和公众的关注。
 
中国科学家屠呦呦获得了仅次于诺贝尔生理或医学奖的大奖——拉斯克奖,这是中国生物医学界迄今获得的最高级别的国际大奖。
 
拉斯克奖是美国最有声望的生物医学奖,也是世界上最有声望的大奖之一。拉斯克奖设有四个奖项:基础医学奖、临床医学奖、公共服务奖和特殊贡献奖。屠呦呦获得的是临床医学奖,获奖理由是“因为发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物,挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命”。
 
目前有超过300人次获得了拉斯克奖,其中有80位后来获得了诺贝尔奖,因此拉斯克奖在业界向来被看作是诺贝尔奖的风向标。
 
获奖者屠呦呦已经是一个年届耄耋高龄的老人,此前在国内几乎寂寂无闻,头上也没有两院院士的耀眼光环。由于北京大学生命科学院院长饶毅等人2011年8月22日在科学网上的一篇引起热议的博文《中药的科学研究丰碑》,她和另一位同样寂寂无闻且做出重大贡献的科学家张亭栋开始引起媒体和公众的注意。
 
南方周末记者还了解到,在拉斯克奖公布之前,葛兰素史克中国研发中心就已经决定在9月份将“2011年生命科学杰出成就奖”颁给他们两位,以“表彰他们分别在中药研究中按照现代科学标准,发现和证明其化学成分的突破性发现”。
 
两人的工作都是在1970年代初期做出的。屠呦呦作为中国“523”项目的代表性人物,从青蒿中发现青蒿素对疟疾的显著疗效,张亭栋作为主要人物从砒霜中发现三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病(APL),他们的成就给全球的疟疾和白血病病人带来了福音。
 
然而,他们的成果在很长一段时间内并未受到国内外学界的足够认可。“这在很大程度上与他们作出关键发现的特殊历史时期有关。当时极左思潮的影响,使得个人署名的文献报告不被鼓励。而与国际科学、医学界交流的缺乏,又使得很多重要文献没有被及时引用。”葛兰素史克中国研发中心的一位资深科学家对南方周末记者说。现在,他们要对两位致以“迟到的感谢”。
 
 
 
年迈的屠呦呦获得了拉斯克奖,这是中国生物医学界迄今获得的最高级别的国际大奖。
 
越战的需要
 
屠呦呦1930年12月生于浙江宁波,1951年考入当时的北京医学院(现为北京大学医学部)药学系。在大学里,她对植物化学、本草学和植物分类学表现出了浓厚的兴趣。大学毕业后,她被分配到卫生部直属的中医研究院(现为中国中医研究院)工作。
 
屠呦呦在1970年代参与了一个大规模的研究项目,该项目主要是源于当时战争的需要。越南战争期间,美军和越南部队在印度支那半岛的热带战场上均受到了疟疾的困扰。疟疾造成的非战斗减员比战伤减员高出四五倍,这使得军队战斗力严重受挫。美国随后便以华尔特·里德陆军研究院(Walter Reed Army Institute of Research)为中心,联合多国研究机构和药厂投入抗疟的研究中。而越南方面则求助于我国。在毛泽东主席、周恩来总理的关心之下,1967年5月23日,解放军总后勤部商请国家科委,并会同卫生部等部门召开了“疟疾防治药物研究工作协作会议”,此后,“523”就用以指代此次疟疾防治研究项目。
 
实际上早在19世纪初,人们就已经从金鸡纳树皮中得到了药物奎宁,它曾一度成为治疗疟疾的最有效药物。二战后,模仿奎宁的基本结构合成的药物如氯喹、伯喹等也曾在临床上广泛使用。但自1960年代开始,具有抗药性的疟原虫让曾经的特效药全都失去了效果。
 
按照当时的部署,“523”项目分了几个研究组,其中临床研究组赴疟疾疫区,观察先期研发出的疟疾预防药的效果;中医药组一方面查阅文献,一方面深入民间,寻找治疗疟疾的秘方和验方,采集中草药样品,有时还在疫区就地试用观察;还有化学合成药组,与药厂合作,进行合成、筛选新药的工作。
 
1970年,在中国中医研究院中药研究所任实习研究员的屠呦呦加入了中医药组。她与军事医学科学院的研究人员一同查阅历代医药记载,挑选其中出现频率较高的抗疟疾药方,并实验这些药方的效果。
 
根据她2009年出版的《青蒿及青蒿素类药物》一书记载,当时他们共筛选了两百多种中药,并终于在1971年10月从中药青蒿中获得具有100%疟原虫抑制率的提取物,取得中药青蒿抗疟的突破。后来又经去粗取精,于1972年11月8日得到抗疟单体——青蒿素。
 
1973年,青蒿素的抗疟功效在云南地区得到证实。后来,山东中医药研究所、云南省药物研究所等单位也从黄花蒿中获得了青蒿素结晶。同年,中医研究院中药研究所和中科院上海有机化学研究所等单位开始着手青蒿素化学结构的确定工作。1975年底,中科院生物物理研究所确定了青蒿素的确切结构,后又在1978年确定了青蒿素的绝对构型。1977年的《科学通报》介绍了青蒿素的化学结构,1979年在《化学学报》发表的《青蒿素的结构和反应》又更详细地介绍了青蒿素的相关化学反应。
 
人们一度认为,抗疟药物的结构中必须有含氮元素的杂环才能有效,但青蒿素却完全是由碳、氢、氧三种元素组成的。这种新结构的抗疟药,解决了长期困扰医学界的对喹啉类药物产生耐药性疟疾的治疗问题,并在过去30年里挽救了无数疟疾患者的生命。在非洲,由屠呦呦主持研发的新一代抗疟药双氢青蒿素(商品名“科泰新”),广泛用于抗疟治疗,被誉为“神药”。有人甚至将自己刚出生的孩子起名叫“科泰新”。
 
 
 
青蒿素及其化学分子结构模型。 (拉斯克奖官方网站/图)
 
集体与个人
 
由于“523”项目是一项庞大的合作研究工作,前后有全国各地不同单位的数以百计的人员参与其中,因而青蒿素的发现在过去很多年里都被强调是集体成果。
 
例如,2006年由原全国“523”领导小组办公室副主任张剑方主持编写的《迟到的报告》一书,就这样强调:“青蒿素的研制成功,是我国科技工作者集体的荣誉,6家发明单位各有各的发明创造。但可以断言,从传统医药中,用现代的科技手段研制成功一种新结构类型的新药,发明证书上的6个单位中,无论是哪一个单位,以当时的人才、设备、资金、理论知识和技术,哪一家都不可能独立完成。”
 
中科院上海有机化学研究所吴毓林2009年亦在一篇回顾文章中表示:“虽然30年后的今天我们也听到了一些不和谐的声音,从他们的字里行间看不到‘523’项目参加人员的协作奋斗,但是这改变不了青蒿素是团队协作成果的事实……”
 
吴毓林所说的“不和谐的声音”,指的是屠呦呦当年出版的《青蒿及青蒿素类药物》一书以及《科学时报》的一篇报道(周维善院士讲述青蒿素结构测定经过)。后者在文中写道:“青蒿是一株救命草。找到它的人,是中国中医研究院研究员屠呦呦和她的同事们。”
 
不难理解的是,在当年的研究环境中,团组之间的研究结果强调共享,发表论文时署名也是“523”小组而非个人,这都为分辨各自的贡献造成了困难。
 
葛兰素史克中国研发中心副总裁鲁白及其同事向南方周末记者指出,屠呦呦的关键作用表现在,她提出了用乙醚提取青蒿中有效成分的方法。之前研究人员所使用的水煮法和乙醇提取都效果低且不稳定,而屠呦呦打破了提取青蒿中抗疟有效成分的瓶颈,并在公开会议上报告。其后,其他研究组才展开了类似提取。最后,屠呦呦小组的钟裕蓉分离提化到了青蒿素的晶体,对确定分子式、晶体结构起到重要作用。

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