■王月丹

近日，生物医药巨头莫德纳与默沙东联合公布了mRNA个性化疫苗（mRNA-4157）联合K药治疗高危黑色素瘤的关键Ⅲ期临床数据。K药是一种抗免疫检查点分子PD-1的单抗药物。结果表明，mRNA个性化疫苗的应用可显著降低黑色素瘤的复发和远处转移风险。

这是全球首个在Ⅲ期临床试验中取得成功的mRNA个性化肿瘤治疗性疫苗。虽然这只是癌症免疫治疗专业领域研究应用的“一小步”，却有望改变人类重大疾病免疫治疗模式，开启人工智能（AI）辅助个性化癌症治疗的新时代。

传统癌症免疫治疗的短板

癌症是仅次于心血管疾病的导致人类死亡的第二大因素，全球每年新增癌症患者约2000万例、因癌症死亡约1000万例。目前，免疫治疗已成为继手术、放疗、化疗之后的第四大癌症治疗手段。以单克隆抗体药物为代表的抗体疗法、CAR-T细胞疗法为核心的细胞免疫疗法，已成为癌症治疗的重要手段。

然而，癌症的发生因素错综复杂，目前尚未被完全阐明。在不同癌症患者体内，癌细胞本身、宿主的免疫系统功能、癌症组织的微环境都有不同的状态和特点。从一定角度看，每个人癌症的发生与发展过程都各不相同。通常情况下，癌细胞的基因突变并非单个基因的突变，而是由基因组不稳定导致。单个癌组织中往往存在超过3000个基因突变，这一特征被称为肿瘤突变负荷（TMB）。TMB的存在使人们在选择肿瘤免疫治疗靶标时面临困难。基因组不稳定导致的突变在癌组织细胞中持续存在，还会使肿瘤抗原发生改变或调变，使免疫治疗失去目标，产生耐药。

更重要的是，每个人的免疫系统都与众不同。人体免疫系统识别各种抗原产生相应的特异性免疫应答时，一般都需要其自身主要组织相容性复合体（MHC）编码产物提呈，才能产生抗癌的特异性保护性免疫应答，从而清除癌细胞，发挥治疗癌症的作用。但MHC存在个体差异，这决定了每个人产生抗癌细胞免疫应答时需要的抗原信号不同，而抗原信号正是治疗性癌症疫苗的主要成分。

传统免疫治疗药物均基于特定的肿瘤抗原进行设计和制备，并未考虑不同患者具体的肿瘤抗原差异及其自身免疫系统个体化的适配性差异。而基于传统免疫治疗思路进行个性化癌症治疗，需要个性化设计、制备和应用，无法进行批量生产和大规模应用，成本很高、耗费时间长，一般癌症患者难以承受和等待。

mRNA个性化癌症疫苗及其优势

mRNA个性化癌症疫苗是一种基于编码可激发人体自身抗肿瘤免疫应答效应，从而杀伤并清除肿瘤细胞的抗原表位mRNA序列的定制个体化治疗性癌症疫苗，属于抗肿瘤主动免疫疗法的范畴。

mRNA疫苗最大的优势是设计的灵活性。mRNA疫苗的主要成分是编码癌细胞或病原体特定抗原的mRNA序列，当其被LNP等载体系统携带进入宿主细胞后，就能在细胞中表达出特定的抗原或抗原表位，激发人体产生特异性抗癌或抗感染免疫应答，从而清除癌细胞或病原体，发挥治疗癌症或感染性疾病的作用。

mRNA编码的蛋白质密码系统早已被破译，理论上mRNA疫苗可编码自然界中所有可能存在的抗原或抗原表位，并在人体细胞中进行表达并激发保护性免疫应答。因此，利用患者的癌组织基因测序和MHC免疫系统测序数据，在AI辅助下，能够计算、设计和制备出适合该患者的个性化肿瘤新抗原疫苗，没有癌症种类和人群MHC差异的限制性。

同时，mRNA疫苗的制备工艺成熟且成本较低。mRNA的合成技术路线比较明确，所需要的制作设备体积较小，试剂种类较少且相对价格较低。甚至连美国企业家埃隆·马斯克都说，将mRNA合成仪等设备和试剂进行一定的组合，安装在经过改造的无人驾驶汽车上，就能做成一台移动式mRNA疫苗打印机，用于随时随地进行mRNA疫苗的制备。

此外，mRNA疫苗具备极高的安全性。从成分上来说，mRNA个性化癌症疫苗与之前广泛应用的新型冠状病毒mRNA疫苗没有太大不同。据估计，后者全球接种量已达到68亿至75亿剂次，严重不良反应发生率极低，安全性很高。

开启癌症免疫治疗新时代

传统的癌症免疫治疗往往依赖专业医生和大型医疗机构，需要借助大型制药企业提供的抗体药物或细胞免疫疗法才能进行，资源和时间成本很高。而mRNA疫苗的制备成本低、应用安全性高，治疗花费较低。

此外，传统的癌症免疫治疗靶点和药物品种比较有限，无法匹配癌症患者的具体组织抗原特点和免疫系统个体情况，难以满足个性化、精准化的癌症治疗需求。而mRNA疫苗的设计和制备都具有非常好的灵活性，在AI辅助下可以合成几乎适合每一位癌症患者具体情况和免疫系统特点的全部疫苗，可以满足癌症患者个体化治疗的要求。在此过程中，癌症患者也有机会在AI的辅助下参与自己的癌症个性化精准治疗。不仅如此，即使初次mRNA个性化疫苗治疗效果不佳，也能够选择针对其他癌抗原靶点的mRNA个性化疫苗，从而有比较充分的时间进行癌症的免疫治疗。

mRNA个性化疫苗研究和应用的不断进展，开启了癌症患者“AI+DIY（自己动手制作）”免疫治疗的新时代。

（作者系北京大学基础医学院教授）