许文青（右）和岳丹在讨论。受访者供图

■本报见习记者 江庆龄

Wnt信号通路是调控干细胞命运、胚胎发育和组织再生的核心“开关”。受精卵发育为完整个体、器官组织损伤后的再生修复、癌症等疾病的发生等，都与这条通路密切相关。然而，这个“开关”在结构上如何启动，近30年来一直困扰着结构生物学界。

2019年，作为国际上最早利用结构生物学方法研究Wnt信号通路的科学家之一，许文青全职加盟上海科技大学，组建结构生物学与细胞信号传导研究组，并将长期关注的Wnt研究进一步推进到信号通路的最上游。

2020年，岳丹加入许文青团队开展博士后研究工作，许文青将Wnt结构解析这一领域内公认的“硬骨头”课题交给了她。近6年后，岳丹和团队成员交出了一份关键答卷——首次解析了高分辨率的Wnt信号体胞外复合物三维结构，系统揭示了天然Wnt配体启动经典Wnt信号通路的分子机制。近日，相关研究成果发表于《细胞》。

这项工作为理解发育、再生和疾病发生奠定了关键结构基础，也为Wnt通路相关重大疾病治疗与再生医学工具开发提供了重要蓝图。

算清“糊涂账”

“Wnt蛋白长得就不像地球上的蛋白！”许文青的一句话，道出了全球众多实验室在相关研究上长期受阻的原因。

在经典Wnt/β-catenin信号通路中，启动信号需要3个关键角色——Wnt配体、卷曲受体（Fzd）和低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（LRP5/6）共受体。启动的过程可以理解为一次发生在细胞膜表面的会合，只有这些分子以正确方式聚到一起，细胞内部才会收到开始工作的指令。那么，这三类分子是如何结合在一起的？学界尝试了很多方法，却始终得不到答案。

难点首先来自Wnt蛋白本身。由于Wnt蛋白形状“特别怪”，用常规方法很难制备出有活性的蛋白样品。“更棘手的是，它和受体之间的亲和力弱，形成的复合物有多种聚合状态，高度不均一，就像一笔‘糊涂账’。”许文青说。

这也意味着，即便有冷冻电镜等先进设备的帮忙，依然难以获得清晰可靠的三维图像。

最初两年，岳丹和团队成员几乎不停在试错。Wnt蛋白如何表达、如何纯化、和受体之间如何组合……每一个环节都需要摸索。岳丹一边深挖文献寻找破解思路，一边在实验中反复优化蛋白制备方法，慢慢把“糊涂账”算清。

2023年，在测试了百余种复合物组装方案后，研究团队终于迎来阶段性突破——成功制备并解析了Wnt3a/Fzd8/LRP6胞外三元复合物的高分辨率冷冻电镜结构。

“LRP5和LRP6的同源性很高。我们通过序列比对发现，Wnt的关键结合位点在LRP5和LRP6中高度保守，因此在实验中选择了LRP6。”岳丹表示，“我们也分析了关键结合位点氨基酸在LRP5中的情况。”

有了眼见为实的结果，团队又通过大量实验继续验证结构发现。最终，研究结果指向一个清晰的答案，即经典Wnt信号通路的启动，并不是依靠单个受体构象变化完成，而是通过多个受体在细胞膜上的有序聚集实现。

先完成“虎符合璧”

关于经典Wnt信号通路如何启动，学界主要有两种假说。

其中，“变构激活模型”认为，Fzd具有G蛋白偶联受体特征，Wnt蛋白可能像“钥匙”一样插入受体“锁孔”，通过改变受体构象来传递信号。“聚集激活模型”则认为，Wnt蛋白更像“交联剂”，能够把多个受体组织到一起，让它们在细胞膜上形成聚集，由此触发信号传导。

研究团队此次解析出的结构，为第二种模型提供了直接证据。

复合物结构显示，两个Wnt3a蛋白形成同源二聚体，构成整个信号体的核心骨架。这一过程很像古代虎符合璧，只有两半虎符相合，才能调兵遣将。在细胞世界里，Wnt3a也必须先完成“合璧”，才能引发下游信号反应。

随后，两个Wnt3a蛋白伸出“双手”，分别“牵住”两个Fzd8受体和一个LRP6共受体，最终形成一个稳定的“2：4：2”复合物“工作群”。如果阻碍Wnt3a蛋白之间“牵手”，整个复合物便无法组装，下游信号也随之消失。

这一发现证实，Wnt信号通路的启动需通过Wnt3a二聚体“牵线搭桥”，诱导受体在细胞膜上发生功能性聚集。“这完美诠释了聚集激活模型，为理解生命发育与修复的初始一刻提供了最直接的分子图像。”岳丹告诉《中国科学报》。

分子“作战地图”

这项工作不仅首次从结构层面回答了经典Wnt/β-catenin信号通路“如何被打开”的核心问题，也是团队系统研究Wnt信号通路的关键一步。

“我们从细胞内信号传导机制进一步拓展到细胞膜外信号起始机制，形成了从信号如何被关闭、如何被读取一直到信号如何被启动的完整研究链条。”许文青表示。

从更长远看，这项工作为后续转化研究打开了新空间。

Wnt信号通路的正常工作是组织再生修复的重要基础，而其异常激活则与结肠癌、肝癌等多种癌症密切相关。此次研究绘制出一张精确的分子“作战地图”，清晰标注了Wnt、Fzd、LRP三者相互作用的关键“布局”和“界面”。

有了这张“地图”，科学家未来可以有针对性地设计小分子药物或抗体，精准抑制异常活跃的Wnt信号，为相关癌症治疗提供新思路。同时，该结构也有助于指导设计更高效的“Wnt替代蛋白”，用于促进肺、肝、肾等器官和心肌的损伤修复与再生，以及多种类器官的构建，为再生医学和精准医疗提供新工具。

目前，许文青正带领团队继续向临床应用方向推进。他希望，未来围绕Wnt信号体结构与功能进一步拓展系统的研究方向。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.05.006