李文辉 清华大学供图

■通讯员 杨雪文 本报记者 陈彬

近日，北京友谊医院肝病中心开出了肝病新药“立贝韦塔”单抗注射液的第一个处方。得知消息后，清华大学生物医学交叉研究院、北京生命科学研究所教授李文辉倍感欣慰。

立贝韦塔是中国第一款丁肝治疗药物，也是全球病毒性肝炎领域的首款单抗药物。立贝韦塔是我国新药研发史上的一次重要突破——从发现病毒感染的靶点机制到新药创制，都是在我国团队主导下完成的。

对于李文辉团队来说，从2007年开始研究乙肝病毒受体到立贝韦塔完成研发获批上市，是一条漫长但又意义非凡的路。

做一件难但有意义的事

2007年，从美国哈佛大学医学院回国后，李文辉加入了北京生命科学研究所。他将目光锁定在肝病领域，决定将寻找乙肝病毒受体这一世界级难题作为科研课题。

所谓受体，就是病毒入侵人体的“大门”。只有找到它，才能深入了解乙肝病毒的感染机制，建立研究体系，进而开发治疗药物。

全球有慢性乙肝病毒感染者2.54亿左右，其中约5%的患者合并感染丁肝病毒，我国乙肝病毒感染人数超过7500万。但自上世纪60年代发现乙肝病毒以来，其病毒受体始终未找到。

直到李文辉团队投身其中，这道难题终于有了不一样的答案。

历经5年探索，在一次次失败、方法调整、重振旗鼓的循环中，李文辉团队终于在2012年发表论文，宣布钠-牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）就是乙肝/丁肝病毒的关键受体。

该研究成果引起国际肝病学术界的广泛关注。除了祝贺外，一些质疑声音也出现了：“这个发现靠不靠谱？”

李文辉团队决定不止步于科学发现，而是在此基础上研发原创药物，让患者真正受益。

又是一个5年。李文辉带领团队建立研究模型，在动物体内搭建模拟人类感染发生过程的系统，深入研究病毒感染机制。同时，他与身为抗体工程专家的妻子隋建华所在的团队紧密合作，进行多轮抗体药物分子的筛选和全方位的优化，反复讨论和测试适合的抗体分子。

其间，大小波折不断。“困难肯定是有的。对我来说，没有笼统的困难，只有具体的问题。只有解决一个又一个具体的问题，才能不断向前推进。”对于那一段“暗夜”中前行的探索之路，李文辉总结说。

临床研究：安全性是首要考量

2017年底，药物研发终于进入临床试验阶段，一个个亟待攻克的难题接踵而至。

李文辉团队首先要面对的问题是如何拿出临床试验研究方案。原创新药没有先例可循，综合各方资料后，李文辉草拟了初步底稿并与团队达成一致——谨慎前行，把患者安全性作为首要考量。

在所有类型的病毒性肝炎中，丁肝合并乙肝最为严重，很多患者病情进展迅速，面临无药可治的境地。于是团队决定将丁肝作为研发药物的首个适应证，启动新药申请上市的注册临床研究。

2023年5月，HH-003（立贝韦塔）的注册临床研究启动。此时，李文辉团队遇到了新的难题。由于临床诊疗对于丁肝重视不足，加之缺乏精准的检测方法，国内能找到的确诊丁肝患者数量有限，而且不少患者已经发展到肝病末期，难以达到系统验证药物疗效和安全性的临床研究要求。团队只好把目光转向国外，锁定在蒙古国和巴基斯坦。

跨国推进临床研究，难度可想而知。李文辉依旧遵循把笼统的困难拆解为具体问题的原则，将难题一一化解。

2024年10月，中国、巴基斯坦和蒙古国3国100多名患者参与的注册临床研究结果表明，HH-003不仅在病毒学应答和谷丙转氨酶复常等方面疗效显著，而且可明显改善患者肝脏硬度，在伴有肝硬化患者中效果尤其突出。

凭借显著的疗效和安全性，HH-003于2023年、2024年先后通过国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）、美国食品和药物管理局“突破性疗法”认证。

2024年12月，团队向CDE递交新药上市申请，1个月后被纳入优先审评。2026年1月23日，国家药品监督管理局官网显示，立贝韦塔获批上市。

治疗丁肝不是终点

回首一路走来历经的风雨，最让李文辉触动的不是首次发现NTCP的欣喜，也不是药物研发过程的艰辛，而是在临床研究阶段辗转收到的一封手写感谢信。

这是国内一位农民患者的来信，信中写到，由于肝病，他的身体一直不好，但用药以后，他感觉又有力气了，可以下地干活了。“他的想法很朴实，就是身体好后能下地干活。这给了我很大的触动。通过药物研发，我们真的能改变一些人的生活，真的能帮助到一些人。”李文辉说。

2025年7月，一家抗病毒药物领域的国际龙头企业宣布，他们开发的丁肝/乙肝抗体新药启动Ⅰ期临床试验。这是继立贝韦塔之后，又一个立足阻断病毒与NTCP结合的抗体药物。一流跨国药企的行动，佐证了NTCP发现的正确性。

研发立贝韦塔只是李文辉团队的起点，目前，基于该药的新一代针对乙肝的药物已进入临床Ⅱ期阶段。“我们处于一个基础科学和应用相互促进的时代。现在团队不断有年轻人加入，我希望和他们一起，探索科学的边界，进行更为深入的研究，从根本上控制病毒，让更多的患者受益。”李文辉说。