《自然》

WEE1通过拮抗APC/CCDH1活性促进细胞进入周期

英国帝国理工学院的Alexis R. Barr等发现，WEE1通过在关键位点上磷酸化CDH1，拮抗E3泛素连接酶的活性，从而促进细胞从静息状态（G0）重新进入细胞周期并顺利进入S期。相关研究成果近日发表于《自然》。

WEE1通过磷酸化并抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的活性，阻止细胞进入有丝分裂，并建立G2期DNA损伤检查点。因此，WEE1抑制剂被开发用于在依赖这一WEE1介导检查点的TP53突变肿瘤中实现合成致死效应，此类抑制剂目前正在进行临床试验。然而，WEE1抑制剂在TP53野生型肿瘤中也有效，且许多试验因严重的毒副作用而终止，提示WEE1尚有未知功能。

研究表明，WEE1通过拮抗E3泛素连接酶——与CDH1结合的后期促进复合物（APC/CCDH1）的活性，来促进细胞从G0重新进入细胞周期。WEE1在介导CDH1与APC/C相互作用的关键位点上磷酸化CDH1（FZR1）。在G0/G1期丧失WEE1功能的细胞，其S期进入延迟、G1/S转换受损、CDK抑制剂在S期异常积累，并出现p21依赖的G2期阻滞。APC/CCDH1或p21表达降低会使细胞对急性WEE1抑制更敏感；而在获得性WEE1抑制剂耐药的细胞中，这两条通路均被下调。

这些结果揭示了一种新的细胞周期调控机制，对临床上如何使用WEE1抑制剂具有启示意义。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-026-11188-x

低温激活促进长寿与蛋白质稳态的BH2代谢网络

德国科隆大学的Hyun Ju Lee等发现，低温通过上调生物蝶呤合成酶（CAT-4），在肌肉中生成二氢生物蝶呤（BH2），后者经组织间运输并转化为活性辅因子四氢生物蝶呤（BH4），从而延长线虫寿命并维持全身蛋白质稳态。相关研究成果近日发表于《自然》。

适度的低温可延长多个物种的寿命并促进健康，但这些益处背后的分子机制仍不清楚。研究人员在秀丽隐杆线虫中鉴定出一个由代谢物驱动、跨多组织的信号系统，将低温与长寿增强和蛋白质稳态联系起来。低温会上调CAT-4（人体内为GCH1），增加BH2的生成；BH2是BH4的可转运储存形式。BH2在肌肉中产生，并被转运到远端组织，包括肠道和神经元。在这些组织中，它由补救合成酶DHFR-1转化为BH4。BH4作为苯丙氨酸羟化酶PAH-1的必需辅因子，促进酪氨酸合成并延长寿命。这一BH2-BH4轴还能在衰老过程中预防疾病相关的蛋白质聚集及随后的神经元功能障碍。重要的是，即使在正常或升高的温度下，仅在肌肉中增加BH2合成，就足以促进长寿并抑制远端组织中病理性的蛋白质聚集。在人源细胞中，补充BH2或酪氨酸可减少与亨廷顿病相关的多聚谷氨酰胺扩展蛋白的聚集，以及导致肌萎缩侧索硬化的TDP-43和FUS突变体的聚集。

这些发现将BH2鉴定为一种低温诱导的代谢物，其合成、组织间运输以及向活性形式BH4的转化，能够维持整个机体的蛋白质稳态并延长寿命。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-026-11152-9

《细胞》

天然RNA硫代磷酸酯及其写入机制的发现

以色列魏茨曼科学研究所的Alexander Maman等发现，古菌的rRNA和tRNA上天然存在立体特异性的硫代磷酸酯（PS）修饰（磷酸骨架上一个非桥连氧被硫取代），并鉴定出负责写入该修饰的酶家族——这是首次在天然RNA磷酸骨架上发现修饰，后者可增强tRNA稳定性。相关研究成果近日发表于《细胞》。

RNA“字母表”已扩展出150余种修饰，但所有已知的天然修饰都发生在核苷酸碱基或核糖上，从未在磷酸骨架上发现过。与之相对，PS修饰在RNA疗法中居于核心地位，却从未在天然RNA中被可靠地检测到。研究团队开发了基于测序和质谱的方法，能够在单核苷酸分辨率下定量绘制RNA的PS修饰图谱。

在多种古菌中，研究人员在rRNA和tRNA的热点位置鉴定出立体特异性的PS修饰，这些修饰受硫的可利用度和温度的动态调控。研究人员发现了一个多样的酶家族，它能选择性地修饰tRNA/rRNA底物，其在进化上的存在/缺失与PS修饰的分布相吻合。该酶缺失会导致古菌不能存活或温度敏感；功能分析表明，tRNA上的PS修饰可增强tRNA的稳定性。

这些发现确立了首个天然的RNA磷酸骨架修饰及其酶促写入机制，为后续的机制与功能研究奠定了基础。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.08.034