■本报见习记者 江庆龄 实习生 杨雨辰

2020年9月，怀揣着成为一名“医生科学家”的梦想，唐爽在疫情期间“逆行”回国开启独立学术生涯，加入复旦大学附属肿瘤医院，任青年研究员、博士生导师。

此前的16年，唐爽已在临床医学、核医学、基础细胞代谢、肿瘤生物学与分子药学、临床转化研究等领域，完成了全链条培训。她将积累的经验与国家发展战略需求融合起来，回国后专注于肿瘤适应性调控与核医学研究。

近日，唐爽与复旦大学附属肿瘤医院助理研究员周倩、美国丹娜法伯癌症研究所教授赵景等合作开展的研究发表于《癌症发现》。他们揭示了抑癌基因PTEN缺失难治性恶性肿瘤的核心驱动机制，并鉴定出PTEN缺失肿瘤的关键致癌靶点，为广大PTEN缺失的难治性恶性肿瘤患者提供了有效诊疗新方案。

一个被忽略的重要问题

“病人是最好的老师。”和一线临床医生以及肿瘤病人交流的过程中，唐爽受到了很多启发。而面对复发、转移、耐药的难治性恶性肿瘤患者时，她心中则是五味杂陈。她开始认真思考如何通过基础研究突破，解决临床疾病的难点、痛点问题。

PTEN的缺失正是临床上难治性恶性肿瘤的常见驱动因素。这一大类难治性肿瘤患者疾病进展迅速，预后很差，且缺乏有效的治疗药物。

唐爽解释，PTEN是一类特殊的“刹车系统”，能抑制细胞的过度生长和分裂。一旦“刹车”失灵，细胞就容易走向“失控”增殖。

PTEN是第二常见丢失的抑癌因子，而PTEN-PI3K轴是最重要的人类泛癌通路之一，PTEN缺失和PI3K持续激活均会异常磷酸化蛋白激酶B（AKT）。经过近40年的发展，靶向PI3K的小分子药物进入快速转化阶段。PI3Kα的编码基因PIK3CA在多种肿瘤中存在高频突变，使PI3Kα亚型备受关注。美国食品药品监督管理局近年来批准了两款针对PI3Kα的抑制剂，用于晚期难治性的乳腺癌治疗。然而，PTEN缺失的恶性肿瘤对PI3Kα抑制剂及其他多种治疗药物耐药。

近20年，赵景团队研究发现，PI3Kβ在调节PTEN缺失肿瘤中具有关键作用，包括肿瘤生长、进展、治疗耐药性以及免疫逃逸等重要功能。

相较于人们普遍关注的PI3Kα亚型，同样在几乎所有细胞中表达的PI3Kβ是被忽视的存在，因为PI3Kβ的编码基因PIK3CB突变率很低，同时PI3Kβ被受体酪氨酸激酶的激活程度远低于PI3Kα。

那么，PTEN缺失肿瘤为什么会选择性依赖PI3Kβ？这是一个存在了20年的分子谜题，在临床上有重要意义。“在PTEN缺失的肿瘤中，可能存在一种未知的、超出PI3Kβ激酶活性的重要机制。”唐爽推测。

于细微处撬开关键新机制

“只有破解最基础的核心分子机制，才有可能通过靶向PI3Kβ实现对PTEN缺失肿瘤的有效治疗。”唐爽告诉《中国科学报》。

一个老问题为什么迟迟没有人解答？唐爽坦言：“这种基础分子机制解析工作，既没有迎合当下热点，又没有酷炫的新技术加持，还没有大量临床资源背书，属于‘三没’、长周期、高风险还不讨巧的‘硬骨头’。”

抱着初生牛犊不怕虎的闯劲，唐爽开始探索该问题。她首先想到蛋白质相互结合。因为PTEN除已知的脂质磷酸酶活性外还具有蛋白磷酸酶功能，而蛋白质磷酸化可以通过改变蛋白质构象影响蛋白质间的相互结合。

然而，唐爽在文献调研过程中发现，国际上已经有团队运用蛋白质组学技术分别检测了PI3Kα和PI3Kβ的相互结合蛋白，但并不能解释PTEN缺失肿瘤对PI3Kβ的“偏爱”。

“是研究方向不对，还是漏掉了什么重要细节？”唐爽一边思考，一边又仔细阅读了每篇文献。她敏锐地发现，已有的对PI3Kα和PI3Kβ相互结合蛋白的检测，都是在PTEN正常的细胞中完成的。“这意味着，在复发、转移、耐药等难治性恶性肿瘤中，PTEN缺失导致的PI3Kβ亚型选择性结合蛋白被漏掉了。”

思路一下子被打开。结合多种实验手段，唐爽发现，在PTEN缺失的肿瘤细胞中，PI3Kβ与受体酪氨酸激酶EPHA2存在很强的特异性相互作用，而PTEN是调控PI3Kβ-EPHA2结合的开关。这个结合在PTEN缺失的细胞中被显著增强。

唐爽、周倩等利用磷酸化质谱分析，在PTEN敲除的细胞系中鉴定到两个PI3Kβ位点发生磷酸化，进而发现PTEN能够发挥去磷酸化PI3Kβ-Y962的功能，且PI3Kβ在Y962位点的磷酸化显著影响PI3Kβ-EPHA2相互结合。

体内实验发现，干扰PI3Kβ磷酸化抑制PTEN缺失的肿瘤效果显著。赵景团队前期在小鼠模型中证实，PI3Kβ基因在PTEN缺失肿瘤中起重要作用。进一步的研究发现，PI3Kβ-Y962（对应鼠Y956）的磷酸化对PTEN缺失的肿瘤生长至关重要，PI3Kβ不能发生磷酸化时PTEN缺失的肿瘤显著被抑制。

作为一名医生科学家，唐爽致力于将研究成果转化为让病人受益的诊疗手段。

为此，唐爽和周倩开发了针对PI3Kβ-Y962位点磷酸化的特异性抗体，并证实PI3Kβ磷酸化是PTEN缺失肿瘤的显著生物标志物。特别重要的是，靶向抑制PI3Kβ磷酸化的治疗策略能兼顾抗肿瘤效果和毒副作用控制，对PTEN缺失的难治性恶性肿瘤产生强效抗肿瘤疗效，同时不会影响PTEN正常的组织细胞。

唐爽表示：“至此，我们已经非常确定，PI3Kβ磷酸化是有效治疗PTEN缺失难治性恶性肿瘤的理想靶点，为新药研发奠定了重要基础。”

老药可能成新希望

在PTEN缺失肿瘤中，酪氨酸激酶家族SRC与EPHA2共同负责PI3Kβ-Y962的磷酸化，三者通过形成稳定的功能性三元复合物，持续激活下游信号通路，进而加速肿瘤进展。

在此基础上，研究团队发现达沙替尼（Dasatinib）能有效抑制PTEN缺失肿瘤细胞的PI3Kβ-Y962磷酸化，并在多种PTEN缺失临床前模型中表现出显著抗肿瘤活性。

达沙替尼是一类SRC/ABL抑制剂，早在2006年即被批准用于白血病的治疗，但在实体肿瘤的临床试验中表现不佳。唐爽表示：“我们的研究结果为目前缺乏有效疗法的广大PTEN缺失肿瘤患者提供了有效诊疗新方案，为针对PI3Kβ-Y962磷酸化的抑制剂开发及在生物标志物指导下的达沙替尼临床试验奠定了基础，有望显著改善PTEN缺失的难治性恶性肿瘤患者预后。”

目前，唐爽团队与合作者正在抓紧研发靶向抑制PI3Kβ磷酸化的新药。“我们建议尽快用PI3Kβ-Y962磷酸化作标志物筛选PTEN缺失的难治性肿瘤患者进行达沙替尼老药新用的临床研究。”唐爽强调。

“这么重要的分子机制那么久都没解开，当然是很难的啊！这个研究让我坐了7年多的‘冷板凳’。”唐爽笑着说，“但如果再选，我还是会做相同的决定。这种基础又重要的难题，总要有人破解，这是药物研发的基石也是难治性恶性肿瘤的突破口。”

相关论文信息：

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-1126