本报讯（记者崔雪芹 通讯员周炜）浙江大学生命科学研究院、良渚实验室以及东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心等单位的研究人员合作，首次证实人类PLD4缺陷可导致系统性红斑狼疮（SLE）并阐明致病机制。该研究不仅拓展了对SLE遗传背景的认识，也为未来开展基于基因分型的个体化精准诊疗提供了重要理论依据。相关研究成果9月10日发表于《自然》。

SLE是一种常见慢性自身免疫疾病，具有高度异质性，其发病机制复杂且未完全明确。目前科学界已鉴定出30余种由单基因突变导致的SLE类型，为深入理解发病机制及开发靶向治疗策略提供了重要线索。

通过全外显子组测序，研究团队在5例SLE肾炎患者中鉴定出PLD4基因突变。该突变属于隐性遗传模式，患者的两个PLD4等位基因均发生突变，而患者父母仅为突变携带者，并未发病。该研究首次证实了人类PLD4基因缺陷与SLE发病的直接关联。

研究团队发现，PLD4缺陷患者的PLD4蛋白活性显著降低，就像剪刀“钝”了一样，这一变化介导了过度免疫反应的发生。在这类患者的树突状细胞中，TLR7/TLR9信号通路及其下游I型干扰素的免疫响应明显增强，并伴随多种炎症因子表达水平升高。

为什么仅一个PLD4基因突变就能引发机体的长期炎症？为了回答这一问题，研究人员利用小鼠开展实验，发现PLD4蛋白下游有两个蛋白TLR7和TLR9参与了细胞中重要的免疫信号通路——I型干扰素信号通路。过多的单链核酸对细胞来说是危险因素，它们有可能是外源细菌或者病毒带入的，也可能是从细胞核“漏”出来的。当TLR7/TLR9感知到这些没有被降解的单链核酸后，会向信号通路下游的分子传递“警报”，引导细胞产生I型干扰素等细胞因子，从而引发一系列强烈免疫反应。

该研究还进一步回答了为什么PLD4缺陷的SLE患者的炎症往往发生于肾脏。这与TLR7和TLR9处于重要的免疫信号通路有关。研究显示，PLD4缺陷的患者和小鼠，都有I型干扰素信号通路过度激活的现象。这提示可以使用一种已知的免疫抑制剂实现对症治疗。研究团队用JAK抑制剂巴瑞替尼对PLD4缺陷小鼠进行干预，发现它可显著缓解缺陷小鼠体重下降、自身抗体产生及组织炎症等症状。此外，巴瑞替尼还在患者来源的炎症细胞中有效抑制了I型干扰素通路的过度激活，为携带PLD4突变的SLE患者提供了潜在的精准治疗策略。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09513-x