《自然-遗传学》

肠道上皮类器官模型揭示适应人类病原体的全基因组定植图谱

瑞典乌普萨拉大学的Mikael E. Sellin提出一种可扩展的肠道上皮类器官模型，揭示了适应人类病原体的全基因组定植图谱。近日，相关研究成果发表于《自然-遗传学》。

研究适应人类宿主的微生物致病机制极具挑战性，因为小型动物模型往往无法真实再现人类的生理特征，如福氏志贺菌等主要人类病原体感染过程背后的全面遗传和调控网络仍有待阐明。

研究人员结合大规模的志贺菌对肠类器官和结肠类器官的感染实验、转座子定向插入测序以及贝叶斯统计建模方法，系统解析了感染过程中的瓶颈问题，从而建立了志贺菌感染人类肠道上皮细胞所需的全基因组图谱。

该研究揭示了在不同几何结构和肠道区域中，志贺菌实现上皮细胞定植所必需的毒力效应因子，并鉴定了100多个参与该过程的染色体编码基因。

该研究提供了一个广泛适用的研究框架，即将先进的类器官培养技术与功能基因组学及计算工具相结合，从而在大规模水平上绘制人类与微生物相互作用的分子图谱，为深入理解人类特异性病原体的感染机制开辟了新路径。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41588-025-02218-x

《细胞》

免疫蛋白酶体驱动神经退行过程

德国汉堡-埃彭多夫大学的Manuel A. Friese揭示了免疫蛋白酶体破坏神经元代谢并驱动多发性硬化中的神经退行过程。6月17日，相关研究成果发表于《细胞》。

炎症、蛋白质稳态失衡以及能量耗竭是包括多发性硬化在内的神经退行性疾病的主要特征。但炎症、神经元中蛋白酶体功能障碍及其对神经元完整性影响之间的相互作用仍不清楚。

研究人员通过对炎症状态下神经元中蛋白酶体亚基的转录组、蛋白质组及功能分析，发现干扰素γ介导了蛋白酶体20S β8（PSMB8）的表达上调，从而破坏了蛋白酶体的平衡，导致其整体活性下降。这种活性降低引起关键代谢调控因子磷酸果糖激酶-2/果糖-2,6-二磷酸酶3（PFKFB3）的积累，进而提高神经元的糖酵解水平、抑制戊糖磷酸途径活性，并引发氧化损伤和铁死亡。

该研究为多发性硬化乃至其他神经退行性疾病中蛋白酶体功能障碍提供了一个统一的解释机制，揭示了炎症如何通过代谢紊乱导致神经损伤，并为开发靶向性神经保护疗法提供了新机会。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.05.029