■本报记者 张思玮

半个世纪以来，世界各国纷纷擎起抗癌大旗。但肿瘤这个无形的对手，依然如影随形，威胁着人类的生命。如今，在人工智能算法和算力的推动下，多组学技术如精密织网般层层解析生命的密码，肿瘤研究已处于十字路口。

“这场对抗癌症的世纪之战，不只是技术迭代的竞赛，更是一场亟待颠覆思维的革命——唯有打破旧有范式的桎梏，才能迎来真正的破晓。”近日，国家感染性疾病临床医学研究中心、深圳市第三人民医院病理科研究员罗伟仁接受《中国科学报》采访时表示。

肿瘤认知的三个阶段

基于国内外科学家对癌症的研究成果，中国科学院院士、军事医学科学院毒物药物研究所研究员张学敏曾表示，人类对癌症的认识大致经历了三个阶段。

第一个阶段，科学家主要着眼于细胞周期开展工作。“正常的细胞都是有生长周期的，而肿瘤细胞的生长却毫无节制，就像汽车到了十字路口遇到红灯，根本停不下来。”张学敏介绍，由此化疗药物被发明并应用于临床，发挥了重要作用。但因其不能有效区分正常细胞和肿瘤细胞，对多数肿瘤患者会产生不同程度的毒副作用。

在第二个阶段，基因发生突变导致细胞分裂失控并形成肿瘤的观点被业内接受。肿瘤靶向药物陆续上市并应用到临床。

相比化疗药物，肿瘤靶向药物“有的放矢”地对癌细胞进行攻击，减少了对正常细胞的伤害，但脱靶、耐药也是必须面对的问题。

于是，科学家们对肿瘤的认识进入第三个阶段，提出了免疫逃逸导致肿瘤发生的观点。随后，包括嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）在内的新型免疫细胞疗法改变了一些癌症患者的命运。

“相比前两个阶段，这一阶段属于革命性的进展。”张学敏说。

寻找真正有效的治愈途径

在《中华肿瘤杂志》刊发的中华医学会成立110周年专栏文章中，罗伟仁指出，“体细胞突变”理论是现代肿瘤学的主流范式。该理论认为特定基因的突变或表达失调是恶性肿瘤发生的根本驱动因素，然而其并未能带来真正有效的治愈途径。

当然，也有研究者提出其他视角。

20世纪50年代，国外学者就提出了“恶性肿瘤是慢性病”的观点。这一观点后来被世界卫生组织所认可。之后，“恶性肿瘤是系统性疾病”“组织结构场理论”等都强调了癌细胞与生物体环境的相互作用。20世纪八九十年代，美国科学家米娜·比塞尔在微环境与癌症“动态互惠”方面的奠基性研究，革命性地改变了肿瘤学和组织稳态领域。

近期研究发现，肿瘤的多种细胞状态与其起源细胞的发育层次密切相关，由此提出“发育约束模型”，将肿瘤异质性的起因与发育限制统一起来，为理解肿瘤细胞行为提供了新见解。此外，还有研究认为，免疫衰老才是许多肿瘤发病率随年龄增长的主要原因，而非突变积累。

“正如专注于汽车零部件难以有效解决复杂的交通问题，单一的基因视角难以解释更高系统层次的肿瘤现象。”罗伟仁说。

为肿瘤防治提供新视角

现实中，很多癌症患者被确诊时已经处于中晚期，并发生了转移。

对此，罗伟仁认为，很多时候癌症转移并非晚期事件，甚至始于原位癌阶段。这意味着在诊断出原发瘤之时就需将潜在转移纳入治疗考量。“若从生态病因学、行为生态学以及比较肿瘤学等角度研究不同体形物种的肿瘤发病率，更可能揭示人类肿瘤易感性的关键因素，从而为肿瘤防治提供新视角。”

当前主流观点认为，突变“驱动”了肿瘤耐药性进化，这无疑构成当前治疗的一大障碍。当患者出现复发时，通常只能被动寻找所谓更有效的靶向药。而在罗伟仁看来，可以借鉴物种灭绝原理，通过减弱肿瘤可进化性、破坏其栖息地以及施加多样化选择压力，提升潜在疗效。

罗伟仁认为，近年来单细胞研究备受瞩目，但验证单细胞之外的概念或有更为深远的意义。解析肿瘤生态系统可以为现代肿瘤学研究和治疗策略带来启发，如研究肿瘤微环境动态交互模式随治疗发生的适应性改变，实现早期干预并降低转移风险；将肿瘤转移视为“生态系统外来物种入侵”，借鉴生态位竞争理论等。

提出“生态病理学”概念

病理学为医学之本。在现代病理学发展的基础上，通过应用生态学及进化原理研究人类疾病的病因、发病机制、病理变化及其转归，罗伟仁提出了“生态病理学”这一概念。

在肿瘤这一多维时空的病理生态系统中，不同类型的癌细胞种群相互依存、通信与竞争，同时与微环境生物组分以及非生物因素构成了生态命运共同体，最终导致肿瘤生态演替和景观异质性的形成。

为此，罗伟仁更为形象地解释说，桑基鱼塘是我国常见的传统农业生态养殖模式，桑树为蚕提供食物和栖息地，蚕粪和凋落腐烂的桑叶可为鱼塘施肥或作为鱼的食物，鱼塘的淤泥用于种植桑树。

“这与肿瘤生态系统中的动态互惠类似。”罗伟仁说，肿瘤作为一种独特的物种形成和入侵事件，通过调控微环境的条件与资源，促进自身生长。这种进化策略被称为病理性生态位构建。在肿瘤生态地图中，其侵袭边缘就类似于生态过渡区。假性缺氧表型通常出现在肿瘤边缘，其揭示了肿瘤细胞在不利环境中的适应潜能和扩散演化策略。

此外，抗性也是肿瘤治疗过程中的巨大挑战。放化疗虽然能够消灭癌组织中的敏感细胞，但抗性细胞却因竞争释放效应获得更多生长优势。这构成了近年来“适应性治疗”的理论依据，通过控制选择压力而非完全消灭肿瘤，实现长期疾病控制。

罗伟仁指出，重新思考肿瘤，突破“体细胞突变”这一理论束缚，以肿瘤系统观、肿瘤生态学等新理论、新思维为指导，共同构筑新肿瘤学体系，方能照亮攻克恶性肿瘤的漫漫征途。