本报讯（见习记者江庆龄）中国科学院上海药物研究所（以下简称上海药物所）研究员吴蓓丽课题组，联合临港实验室青年研究员朱亚课题组、上海药物所研究员赵强课题组、上海科技大学教授水雯箐课题组和上海药物所研究员谢岑课题组，首次揭示趋化素受体GPR1作为“清道夫受体”的分子全貌，并阐释了阻遏蛋白对GPR1的功能调控分子机制，拓展了对于G蛋白偶联受体（GPCR）信号转导机理的认识，也为肥胖、代谢性炎症等疾病的精准干预提供了新线索和潜在靶点。11月21日，相关研究成果发表于《科学》。

趋化素是一种重要的脂肪因子，参与调控脂质代谢和胰岛素敏感性，与肥胖、糖尿病等代谢性疾病的发生发展密切相关。同时，趋化素在炎症与代谢之间发挥了“桥梁”作用，能够介导免疫细胞定向迁移至炎症部位，参与机体抵御病原体入侵、维持稳态和修复组织损伤等重要生理过程。趋化素的生物学效应由CMKLR1和GPR1等受体介导。其中，CMKLR1是一种典型GPCR，而GPR1则是一种非典型的GPCR。趋化素及受体通过“经典激活-非典型平衡”的双重机制，在代谢平衡和炎症反应调控中发挥关键作用，但相关分子机制一直未被阐明。

研究团队发现，被趋化素激活后，GPR1通过至少4种方式与β-阻遏蛋白1结合，体现了两者从“预结合”到“稳定结合”状态的动态过程，并提出了靶向多种构象状态开展药物研发的必要性。

GPR1与β-阻遏蛋白1和2的结合能力相近，但两种阻遏蛋白对GPR1信号转导和生理功能的调控作用不同。β-阻遏蛋白1通过多种方式与GPR1结合，β-阻遏蛋白2与GPR1则主要采取一种有助于受体内吞和信号转导的结合模式。此外，胆固醇对于GPR1与β-阻遏蛋白2的结合至关重要，通过与两者同时作用稳定复合物构象，而对于β-阻遏蛋白1的结合则没有影响。

研究团队进一步通过结构和功能研究发现，不与趋化素结合时，GPR1的构象处于非激活状态，与β-阻遏蛋白1以一种全新的模式结合。质谱分析结果显示，非激活的GPR1的C端区域具有较高的基底磷酸化水平，促进了受体对阻遏蛋白的招募及内吞。内源性脂肪酸棕榈油酸和棕榈酸可通过介导非激活态GPR1与β-阻遏蛋白1结合，协助GPR1在没有激动剂激活的状态下内吞。在高脂环境下，CMKLR1促进脂肪代谢，减少了脂质积累，而GPR1通过清除非激活型趋化素促进CMKLR1激活，从而辅助脂质代谢。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1126/science.adt8794