■本报记者 沈春蕾

肠炎及其引发的结直肠癌是如何发生的？肠炎与白血病之间竟然有关联？

中国科学院苏州生物医学工程技术研究所（以下简称苏州医工所）研究员孙敏轩团队与山东大学、同济大学等单位的研究人员合作，发现在炎症性肠病和结直肠癌的发生发展过程中，骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的重要驱动分子——核仁磷酸蛋白（NPM1）发挥了关键作用。该发现为这两种系统疾病之间共患病率较高的现象提供了理论支持，也为炎症性肠病和结直肠癌提供了新的预后标志物和免疫治疗靶点。相关研究成果近日发表于《自然-免疫学》。

将偶然变成必然

研究显示，炎症性肠病主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是慢性、复发性的胃肠道疾病，严重影响患者生活质量。同时，长期的炎症性肠病患者罹患结直肠癌的风险明显升高，危害患者生命健康。

然而，炎症性肠病及其相关结直肠癌的确切发病机制尚不清楚。

“肠道是一个极其复杂的器官，肠道免疫系统、肠道屏障系统和肠道菌群等很多因素都会影响肠道健康。”论文第一作者、在苏州医工所从事博士后研究的赵容川告诉《中国科学报》，“深入研究炎症性肠病的发病机制，对于靶向药物的设计和针对性治疗方法的开发很有意义。”

2020年，孙敏轩召集课题组内博士研究生赵容川等人组成“肠炎小组”，在炎症性肠病领域开展相关研究，并取得了一些成绩。今年3月，“肠炎小组”发表的最新研究成果显示，在炎症性肠病发病过程中，体内盐皮质激素异常改变，加速了疾病进展。

赵容川说，该研究遇到的最大困难在于，虽然他们一开始发现了3型固有淋巴细胞（ILC3）可能是NPM1发挥作用的主要细胞，但当时对ILC3这类细胞几乎不了解，只知道它的大致功能，还没有掌握研究ILC3的实验技术。

在孙敏轩眼中，科学研究是存在偶然性的，而他希望通过努力将偶然变成必然，那么，合作必不可少。于是，孙敏轩立即联系山东大学教授李石洋寻求帮助，因为他是肠黏膜免疫和固有淋巴细胞方面的专家。

“在和李老师开了几次线上交流会后，他不仅非常支持我们的研究，还让我立即到他的实验室学习相关实验技术，并深入指导了后续涉及ILC3细胞功能的实验，帮我们解了燃眉之急。”赵容川说。

同济大学教授彭长庚是孙敏轩在德国留学时的好友，也是生化分子生物学方面的专家，NPM1是他重点研究的分子之一。在了解到“肠炎小组”的需求后，他将NPM1实验小鼠赠予孙敏轩团队，并帮助他们解决了在相关分子机制探究方面遇到的问题。

提供新的理论依据

已有研究表明，骨髓增生异常综合征是一种造血干细胞疾病，其特征是造血功能不足、外周血细胞减少、易进展为急性髓系白血病。自1997年首次报道了7名同时患有炎症性肠病和骨髓增生异常综合征的患者以来，这些年来文献记录了大量同时患有这两种病的病例。

流行病学调查研究显示，炎症性肠病患者中骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的发病率很高。同时，骨髓增生异常综合征患者中炎症性肠病患病率也明显升高。这表明炎症性肠病与骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病之间存在密切关联。

“我们的研究发现，炎症性肠病患者肠道的NPM1的表达明显减少。”论文通讯作者孙敏轩告诉《中国科学报》，NPM1的敲除会影响小鼠ILC3的数量和白细胞介素22（IL22）分泌能力，继而影响小鼠肠道菌群多样性，导致小鼠结肠炎、结直肠癌进展加剧。

在随后的实验中，研究人员还发现，炎症情况下，NPM1能够与转录因子p65结合，共同调控线粒体转录因子TFAM的转录，从而促进ILC3的线粒体功能、支持肠道炎症状态下ILC3的激活，使得小鼠对结肠炎的耐受性增强。

“这为炎症性肠病及其相关结直肠癌的发病机制以及炎症性肠病与骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病的联系提供了新的理论依据。”孙敏轩说。

“我们找到了白血病和肠道系统疾病相关联的一个证据，即急性髓系白血病中的明星分子——NPM1参与调控了炎症性肠病和结直肠癌进展，弥补了这部分研究的空缺，有很强的临床价值和科学意义。”赵容川认为，这是该研究得到《自然-免疫学》编辑青睐的重要原因。

事实上，在这篇论文投稿前，赵容川心里并没有底。

赵容川告诉《中国科学报》，过去三四年间，他经历过很多次实验失败，甚至一度怀疑是不是研究方向错了，直到收到编辑和审稿专家们的初审意见后，才放下心来。

“他们对我们选择研究血液系统疾病和肠道系统疾病共病这一难题非常支持，对选题的科学价值和意义给予了一致好评。”赵容川说。

为了解释论文中提到的炎症性肠病和结直肠癌中NPM1表达改变的原因，“肠炎小组”正在对NPM1上游调控分子开展深入研究。赵容川透露：“我们还有关于肠道系统疾病和其他系统疾病之间联系的研究正在进行，相信未来一定会有更多有临床意义和转化价值的研究成果亮相。”

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41590-024-01921-x