■本报记者 王昊昊

松弛感是一个网络热词，那么科研人的松弛感是怎样的？一群由不同单位年轻PI（课题组长）等组成的科研有缘人找到了答案。

他们分别是西湖大学研究员解明岐、浙江大学研究员邵佳伟、之江实验室研究专家王慧、国防科技大学助理研究员邱鑫源和国防科技大学教授朱凌云。他们因共同的“科研品味”走到一起，聚餐撸串时畅聊最新研究动态，喝茶闲聊中确定科研选题，随时随地、漫无边际地交流……

这群科研有缘人近日在《细胞》发表重要成果，首次提出利用“三态门”电路、逻辑来设计基因线路的策略（TriLoS），创新性提出在细胞中设计逻辑基因线路的新思想，使在哺乳动物细胞中实现复杂的逻辑计算成为可能。

一群科研有缘人相遇

此次成果的顺利完成，源于一段特别的缘分。“不只是因为我们相遇了，最重要的是我们是一路人。”邱鑫源向《中国科学报》记者回忆了他与几位年轻PI结识的过程。

1994年出生的邱鑫源是这群PI中最年轻的，曾凭借优异的生物竞赛成绩被保送到国防科技大学。“如果本科期间没有在工科专业学习数电、模电等课程，此次成果中针对细胞逻辑开关的研究可能就没那么顺利，也很难联想到一些好的设计方法。”邱鑫源说，这彰显了学科交叉的重要性。

2016年，邱鑫源进入朱凌云课题组攻读研究生，开启合成生物学研究。次年，二人在上海的一次会议上邂逅了解明岐。“之后我们一直保持联系，时不时交流一些近况、讨论关注的科学问题。随着了解的深入，共同话题越来越多。”邱鑫源回忆说。

在相互交流的过程中，小团队逐渐聚到一块儿，想尝试合作做一些有意思的课题。

在邵佳伟看来，他们几人都有各自擅长的领域，形成了很好的互补。“解老师和朱老师在科学前沿的把控上有独到见解，想法很新颖；我在实验技能、团队管理上积累了一定的经验；邱鑫源和王慧在实验技能和落实想法上都很强，能很好地发挥桥梁作用，我们一起做事就会畅通无阻。”

解明岐认为，更关键的是，大家都不是简单地为了发几篇论文、为各自单位“刷业绩”，或者为自己能达到单位的考核标准，而是真正想做世界需要的科研工作。

敢和“大佬”掰手腕

此次成果发布前，这群年轻PI已经合作研发了一套新型基因表达控制系统，能够实现各种基因疗法的智能化精准调控。今年1月，该成果发表于《细胞研究》。

“最近10年，基因和细胞疗法彻底打开大门，实现了通过修复或替换受损、存在缺陷的基因和细胞，来治疗或预防多种疾病。”解明岐表示，科学家为了提高基因和细胞疗法的疗效与安全性，需要按需打开或关闭某个基因的表达，即需要一个灵敏的基因开关，但当前的开关存在缺陷——信号感知和决策速率慢，面对细胞质内的疾病标志物束手无策。

“为此，在《细胞研究》的成果中，我们设计了一个控制细胞质内蛋白质翻译的开关。”邵佳伟介绍，“我们又想，既然有了能够在转录和翻译不同层次控制基因的开关，能否借助层次化的方式高效组装多层级基因调控网络，进而实现细胞的复杂生物计算。”

想法是他们在西湖边喝茶聊天时产生的。“已有的顶尖研究并非遥不可及，我们能不能基于团队的这套系统，挑战一下国际上科学‘大佬’近些年一直在挑战的难题？”邵佳伟说。

逻辑基因线路设计犹如构建生物计算的“晶体管”和“芯片”，是利用细胞实现复杂计算的基石，也是生物电路设计最前沿的方向。那次聚会结束时，解明岐、邵佳伟、邱鑫源和王慧等决定，一起向生物逻辑线路的设计问题发起挑战。

“我们立即行动起来，从各自擅长的角度探索利用细胞里不同调控机制设计生物逻辑线路的通用方法，经常凌晨两三点还在线上讨论。”解明岐说，这个团队平时看上去嘻嘻哈哈，但一旦确立研究方向，做起事来绝不含糊。

最终，他们创新性地提出，通过在细胞中构建和组装类似于电子电路中“三态门”的基本逻辑单元，利用细胞转录、翻译等不同层次的调控机制实现各种复杂的逻辑功能，从而确立了在细胞中设计逻辑基因线路的新思想。

“临门一脚”前的24小时

不做规划、不定目标、科研方向不设限，从闲聊中确定研究思路，有困难一起上、闲暇时一起聚……

“从来没有做过这么顺畅和愉快的课题”是团队成员最大的感受。他们纷纷感慨“这样的科研氛围太难得了”。王慧表示，选方向时有松弛感，但定了目标后大家都不敢有丝毫放松。

不过，顺利的背后也有一些小插曲。

“给《细胞》投稿前，文章也曾给《自然》送审。虽然审稿人的意见并不友好，但CNS（《细胞》《自然》《科学》）级别的两家期刊都认可并送审我们的文章，已经是对我们的一种莫大肯定了。”解明岐介绍，进入《细胞》的审稿环节后，编辑说只给一次修改机会，还要求团队再增加一些可以突出工作创新点的实验。

“收到审稿意见后我们马上召开线上会议，认为这确实可以给工作的创新性加分。”解明岐说，“我们对成果还是很有信心的，也很想挑战一下在动物体内测试生物计算的效果，于是大家决定聚在杭州做实验。”

邵佳伟回忆：“整个实验过程大家都很兴奋，感觉很有奔头儿，因为没想到这个看似随意的课题，竟被顶级期刊认可了。”

朱凌云感慨地说，他们几个来自不同单位的科研工作者能够突破地理、单位的界限，做出一项站在世界舞台的成果，对他们而言无疑是一种莫大的鼓舞。

然而，补上实验结果后，一位审稿人仍不满意。“这位审稿人认为，实验数据虽然很漂亮，但我们提出的治疗场景可以采用更简单的设计，并不需要通过文中展示的复杂逻辑实现。”解明岐说，《细胞》编辑立刻给他发邮件，让大家24小时写出一封能说服这位审稿人的合理解释的邮件。

这意味着，如果在24小时内不能以有力论据说服这位审稿人，这篇论文可能就 “彻底没戏了”。在最焦灼的24小时里，团队一直思考着该如何作答。

凌晨0时30分，团队再次召开线上会议。“邱老师觉得可以顺着审稿人的思路来。审稿人确实提出了一个更精简的设计方法，但这个方法依然是按照我们的设计理念形成的，也就是说审稿人其实在潜移默化中接受了我们的设计理念。”解明岐说。

有了突破口，团队集思广益拟好回复内容，在后半夜把邮件发给了编辑。随后几天，团队成员一直在忐忑中度过，好在那位审稿人最终认可了强有力的补充内容。

遇到对的人做科研并不难

自生物计算的概念被提出以来，科学家一直致力于寻找展现生物计算系统优势的应用场景。

生物计算究竟有什么用？在这项研究中，团队给出了答案，即在疾病精准治疗等场景下利用细胞计算开发集诊断、治疗于一身的“智能细胞”，使其自主判断疾病的发病类型，从而指导产生合适的治疗蛋白，更加精准地实现疾病的分阶段、分层次、定制化治疗。

该研究以糖尿病为例展示了一种潜在的生物计算应用场景。研究人员根据糖尿病肥胖、2型糖尿病和1型糖尿病三类实际病程，借助TriLoS开发了可进行3输入（3种控制信号）、2输出（2种治疗药物）的复杂细胞计算，可以在不更换植入细胞的情况下追踪疾病状态，调整生产治疗药物，实现精准治疗。

回顾这项研究成果，解明岐等认为成功的关键是遇到了“科研品味”相投的有缘人。“遇到对的人，在对的时间做正确的事，做科研其实并不难。”但他们同时强调，几人的故事很难复制。“我们基本上是在上学时认识的，形成了一种独有的默契和很好的互补，能把每个人的优势发挥到极致，这是非常关键的。”

审稿人认为，该研究首次提出了以基因电路“三态门”为基础逻辑单元的多层细胞计算网络设计策略，为更复杂的细胞计算器件设计提供了基础性理论，一定程度上打破了现有研究只能利用经验来盲目设计和反复试错的设计模式，也为开发自动化设计工具打下了坚实基础。

谈及未来的科研打算，几位年轻PI不假思索地说，下次喝茶或撸串时再聊。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.07.001