■本报记者 张思玮 陈祎琪

“随着ChatGPT、Sora的横空出世，大模型一次次惊艳世界，数据、算法、算力的重要性达到了新高度。未来的药物研发必定会在计算医学强大工具的辅助下，不断打破‘旧范式’，探索出‘新范式’。”近日，在中国（苏州）创新药物医学大会暨2024中国医药促进专业委员会（CMAC）年会之“计算医学-虚拟临床试验：药物研发及适应证开发加速器”论坛上，中国创新药物医学大会暨CMAC年会主席谷成明表示。

有研究显示，一款全球创新药物的研发至少需要14年，耗资高达26亿美元，其中近八成费用和时间花在临床试验阶段，而且效率并不高，几乎是“九死一生”。这其中最主要的原因是，人类疾病模型仍以模式动物为基础，但动物疾病模型的发病过程、病理机制、发病状态和愈后康复等与真实的人体存在较大差异。

“这就需要我们开展虚拟临床试验，即利用计算机建模与仿真技术开发患者特异性数字化模型，形成虚拟患者组，用于测试新药和新医疗设备的安全性和有效性。”中国药品监督管理研究会会长张伟指出，随着生物技术与信息技术的深度融合，以及数据成本的不断降低，未来的临床试验可能会部分依赖于虚拟病人的信息，使用更小的样本量来验证药物的疗效。

填补理想与现实的鸿沟

开展虚拟临床试验，得到了北京大学肿瘤医院药物临床试验机构办公室主任江旻的积极响应。她表示，虚拟临床试验可填补理想生物学模型无法反映真实人体情况的鸿沟，提高试验成功率。

去年，江旻与中国科学院计算技术研究所孵化的哲源科技合作启动了一项横空出世的虚拟临床试验，被业内称为“第一个吃螃蟹”的项目。

据了解，该研究利用计算医学技术建立基于肿瘤患者数字孪生和药物模型的肿瘤药物疗效预测新方法，使受试者同时进入真实的临床试验和虚拟的临床试验，评估虚拟临床试验与真实临床试验结果的一致性。

“从现有入组的6名患者的虚拟结果来看，对药物的响应结果预测与真实临床试验结果完全一致。接下来，我们将完成更多的模型预测工作。”江旻在会上表示，下一步他们将继续“揭盲盒”。

江旻表示，生成虚拟患者是开展虚拟临床试验的关键技术，以基于群体数据和生物学机制生成的虚拟患者队列为背景，之后再利用患者自身数据生成一 一映射的虚拟患者。

“虚拟临床试验可为已上市药物的临床治疗患者生成虚拟患者，模拟疾病进展后不同用药方案的治疗效果，还可以为处在临床试验I期、 II期药物的受试者生成虚拟患者，预测患者疗效等。”江旻表示，尽管数字孪生技术还未被行业认知，但它们的潜力巨大。“因此，我们必须通过跨学科协作，利用数字孪生技术增强对人类疾病的理解，并将计算模型转变为临床实用工具，这会带来产业范式的改变。”

为临床诊疗提供新路径

作为一线临床医生，广东省人民医院乳腺科副主任医师杨梅对此感受颇深，她在7年前就与计算医学团队合作。

她的团队基于计算医学的新技术体系，在全球首次提出胚系基因组病因学框架，以女性乳腺癌为具体研究对象，开展全球首个胚系基因组病因学临床试验；通过开发“胚系基因组霰弹枪的损伤评估”系统（DAGG），大幅提高我国乳腺癌病因研究水平。

“我们将患者数字孪生和虚拟临床试验体系用于验证数字化药物模型，得出的结论不仅与真实世界数据结局相当，还揭示了差异的可能性机制，这无疑是一种认识疾病、理解疾病的新方法。”杨梅说。

相比乳腺癌这一全球第一大癌症，一种无药罕见肿瘤疾病——脊索瘤患者极少，全球每年新发不足几百例，而且肿瘤的病理起源特殊，两者完全“不可相提并论”。但是立足计算医学维度，两个癌种在“电子药物”的作用点上居然有了某种“巧合共通之处”，虚拟临床试验发现，CDK4/6抑制剂的“电子药物”在治疗脊索瘤上可能也是有用的。

北京天坛医院神经外科主任医师白吉伟表示，临床上对脊索瘤有放疗、手术、药物等多种治疗手段，但其治疗尽头仍然是药物。此前，在上海长征医院研究团队与计算医学团队合作的临床试验中，6名脊索瘤患者入组使用CDK4/6抑制剂，有2例得到部分缓解、3例达到疾病稳定、1例放弃用药。

后期白吉伟团队将开展注册临床试验，申报IND（新药临床研究），以期得到更好的临床试验结果，尽快让患者受益。

此外，图灵·达尔文实验室计算医学团队还通过虚拟临床试验方法，预测了近百种肿瘤亚型也是CDK4/6抑制剂的新适应证。相比之下，几家国际大药厂为此耗费巨资开展了超200个临床研究性试验。

在肿瘤领域之外，四川大学华西医院副院长陈蕾团队也正在构建育龄期女性癫痫的大知识库与人工智能模型，在计算医学加持下积极发掘老药在癫痫治疗中潜在的新用途和新范围，最大化利用现有药物的安全性和可及性优势。

打破壁垒促进创新转化

2023年，科技部会同国家自然科学基金委启动了“人工智能驱动的科学研究（AI for Science）”专项部署工作。“相比ChatGPT等生成式模型，AI for Science生成的不仅是新内容，更是新洞见。它通过学习海量的科学数据，掌握其中的内在规律和分布特征，从而能够自主生成新的、合理的、有价值的科学洞见，不仅有利于理解疾病，而且可应用于针对特定适应证的老药新用和全新药物开发。”图灵·达尔文实验室主任、哲源科技联合创始人牛钢说。

“不可否认，计算医学为药物研发范式创新提供了新机遇，但其仍是一项‘颠覆性非共识’技术。在面向未来的行动中，需要加快弥合不同学科思维方式的差异，在沟通中形成共识，在共识中促进转化，打破技术向应用实践转化的壁垒。”中科计算技术西部研究院研究员、图灵·达尔文实验室副主任赵宇表示，计算医学将为药物研发、疾病诊断新工具和新疗法的产生提供可能，随着这一新技术体系的不断自我迭代、“数字孪生人”的建立、虚拟临床试验的开展，医学研究、生物医药产业都将产生新范式。

张伟指出，“数字孪生、虚拟临床试验是关键性技术，行业管理部门应该密切关注。监管部门需要与新技术的发展同频共振，同步进行监管科学工具的研究开发，评估和接纳数字证据，推动产业应用，为未来减少动物和人体试验数量、降低新药研发成本、提高审评效率作出积极贡献。”