《科学》

人类疾病基因LYSET对病毒感染至关重要

美国斯坦福大学Jan E. Carette、德国汉堡大学Thomas Braulke等研究人员合作发现，人类疾病基因LYSET对溶酶体酶的运输和病毒感染至关重要。《科学》近日在线发表了这一成果。

研究人员表示，溶酶体是细胞的关键降解区室。向溶酶体运输依赖于GlcNAc-1-磷酸转移酶介导的具有6-磷酸甘露糖（M6P）标记的可溶性酶。GlcNAc-1-磷酸转移酶的缺乏导致了严重的溶酶体储存障碍黏脂症Ⅱ（MLⅡ）。一些病毒需要溶酶体组织蛋白酶来切割结构蛋白，因此依赖于功能性GlcNAc-1-磷酸转移酶。

研究人员使用基因组规模的CRISPR筛选，确定溶酶体酶运输因子（LYSET）对依赖猫蛋白酶的病毒（包括SARS-CoV-2）的感染至关重要。LYSET的缺乏导致M6P标签的全面丧失和GlcNAc-1-磷酸转移酶从高尔基复合体到溶酶体的错误定位。Lyset敲除小鼠表现出类似MLⅡ的表型，人类致病的LYSET等位基因未能恢复溶酶体分选缺陷。因此，LYSET是M6P运输机制正确运作所需的，而LYSET的突变可以解释相关疾病的表型。

相关论文信息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn5648

《自然—细胞生物学》

Bcl11b和Atoh8是细胞可塑性广泛调节器

法国里昂大学F. Lavial和A. Huyghe共同合作近期取得进展，他们最新研究揭示，重编程和致癌转化的比较路线图确定Bcl11b和Atoh8是广泛的细胞可塑性调节因子。该成果9月8日在线发表于《自然—细胞生物学》。

研究人员以单细胞分辨率对重编程（通过Oct4/Sox2/Klf4/c-Myc）和转化（通过Ras/c-Myc）的细胞轨迹进行去卷积，并揭示这两个过程在它们分叉之前是如何相交的。这种方法使他们将转录因子Bcl11b确定为细胞命运变化的广泛调节因子，以及捕获在重编程和转化过程中同时出现的早期细胞中间体的相关标记。这些中间体的多组学特征揭示了一个限制重编程、转化和转分化的c-Myc/Atoh8/Sfrp1调节轴。从机制上讲，研究人员发现Atoh8通过结合特定的增强子网络来抑制细胞可塑性，与细胞身份无关。这项研究提供了对再生和癌症生物学的细胞可塑性和特性的分区控制的见解。

相关论文信息：https://www.nature.com/articles/s41556-022-00986-w

《自然—遗传学》

基因调控介导前列腺癌风险

美国丹纳—法伯癌症研究所Matthew L. Freedman和Alexander Gusev共同合作近期取得进展，他们研究发现染色质的遗传决定因素揭示了由环境依赖的基因调控所介导的前列腺癌风险。相关工作成果近日在线发表于《自然—遗传学》。

为了应对这一挑战，研究人员开发了cistrome-wide关联研究（CWAS），这是一个用于识别与疾病相关的基因型和等位基因对染色质的特异性影响的框架。在前列腺癌中，CWAS确定了调节元件和雄激素受体结合位点，这些位点解释了98个已知前列腺癌风险基因座中52个的关联，并发现了17个额外的风险基因座。CWAS涉及前列腺癌风险中的关键发育转录因子，由于环境依赖的相关基因调控，这些因子被基于eQTL的方法所忽视。研究人员通过实验验证了关联，并证明了CWAS对其他表观基因组数据集和表型的可扩展性，包括对前列腺癌治疗的反应。CWAS是研究通过影响转录调控而影响性状变体的一个强大、可解释的生物学范式。

相关论文信息：https://www.nature.com/articles/s41588-022-01168-y

《细胞—代谢》

强化生活方式疗法对肥胖症和心脏代谢有益

美国华盛顿大学医学院Samuel Klein研究团队近期取得进展。他们研究发现，基于工作场所的强化生活方式疗法（能量限制和锻炼）对肥胖症和2型糖尿病（T2D）患者的心脏代谢有深远益处。相关工作近日在线发表于《细胞—代谢》。

研究人员对肥胖症和2型糖尿病患者（17名女性和1名男性）进行了为期8个月的随机对照试验，以确定强化生活方式治疗对心脏代谢功能的治疗效果和潜在机制。强化的生活方式治疗是在工作场所进行的，以提高依从性。结果显示，参与者体重下降17%，身体脂肪量、肝内甘油三酯含量、心肺功能、肌肉力量、血糖控制、β细胞功能和多器官胰岛素敏感性都发生了有益的变化，这与肌肉NAD+生物合成、sirtuin信号传导和线粒体功能以及脂肪组织重塑的变化有关。

这些发现表明，在工作场所提供的强化生活方式疗法对T2D患者具有深远的治疗临床和生理影响，这可能是由骨骼肌和脂肪组织生物学的特定改变介导的。

相关论文信息：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00355-2