《自然》

研究揭示p53缺失后有序和确定性的癌症基因组演化

美国纪念斯隆—凯特琳癌症中心Scott W. Lowe团队揭示出p53缺失后的有序和确定性的癌症基因组演化。相关论文近日在线发表于《自然》。

在一个胰腺导管腺癌的小鼠模型中（在癌症发病前报告了零星的p53杂合度丢失），研究人员发现p53失活所带来的恶性特性是通过可预测的基因组演化模式获得的。单细胞测序和原位基因分型显示，从p53失活到发展为真正的癌症，这种确定性的行为涉及4个连续的阶段：rp53（编码小鼠p53）杂合度的丧失、缺失的积累、基因组加倍以及增益和扩增的出现。每个阶段都与整个恶性肿瘤前期和恶性肿瘤的特定组织学阶段有关。

尽管异质性很强，但p53失活后的缺失事件以功能相关的途径为目标，可以塑造基因组的演化，并在不同的恶性肿瘤群体中保持固定的同质性事件。因此，p53的丧失（“基因组的守护者”）不仅仅是通向遗传混乱的大门，相反，它可以使基因组演化的确定性模式成为可能，从而为治疗TP53突变的肿瘤指明新的策略。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05082-5

《细胞—代谢》

碳源可用性驱动CD8+T细胞的营养利用

美国Van Andel研究所Russell G. Jones团队发现，碳源可用性驱动CD8+T细胞的营养利用。这项成果近日在线发表于《细胞—代谢》。

研究人员发现，细胞培养基中生理碳源（PCS）的存在广泛影响了CD8+T细胞对葡萄糖的利用，这与代谢重编程的转录变化无关。PCS的存在减少了葡萄糖对TCA循环的贡献，增加了CD8+T细胞的效应功能，乳酸直接为TCA循环提供燃料。事实上，对李斯特菌感染作出反应的CD8+T细胞在体外优先消耗乳酸而不是葡萄糖作为TCA循环底物，乳酸增强了T细胞的生物能量和生物合成能力。通过沉默乳酸脱氢酶A（Ldha）抑制CD8+T细胞的乳酸依赖性代谢，既损害了T细胞的代谢稳态，也损害了体内的增殖扩张。

总之，这些数据表明，碳源的可用性决定了T细胞的葡萄糖代谢，并确定了乳酸是CD8+T细胞的生物能量和生物合成燃料。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.07.012

《免疫》

疟疾抗原Pfs48/45的疫苗接种可引发超强的传播阻断抗体反应

加拿大儿童医院研究所Jean-Philippe Julien团队研究发现，接种基于结构的稳定版疟疾抗原Pfs48/45的疫苗可引发超强的传播阻断抗体反应。相关研究成果近日在线发表于《免疫》。

研究人员使用基于结构的计算方法来设计Pfs48/45抗原，该抗原稳定在被最有效的抑制性mAb识别的构象中，与野生型蛋白质相比，实现了>25℃更高的热稳定性。与携带野生型抗原的免疫原相比，在基于脂质体或基于蛋白质纳米颗粒的疫苗递送平台上展示的这些工程化抗原免疫小鼠中引发的抗体，表现出1~2个数量级的传播活性降低，这是由改进的抗体质量驱动的。他们的数据提供了仅从抗体结构—功能信息中，使用分子稳定化来推动改善对寄生虫疫苗目标的免疫反应的基础原则。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.015

《柳叶刀》

可归因于风险因素的全球癌症负担分析

GBD 2019癌症风险因素协作组研究了2010年至2019年可归因于风险因素的全球癌症负担。该研究近日发表于《柳叶刀》。

研究组分析了2019年全球疾病、伤害和风险因素负担研究（GBD）的结果，为全球癌症控制规划工作提供信息。GBD 2019比较风险评估框架用于评估归因于行为、环境和职业以及代谢风险因素的癌症负担。根据世界癌症研究基金会的标准，共纳入82对风险—结果对，报告2019年估计的癌症死亡和残疾调整生命年（DALY）以及2010年至2019年间这些指标的变化趋势。

在全球范围内，2019年，该分析中包含的风险因素导致了445万人死亡和1.05亿DALY，占所有癌症死亡的44.4%和所有DALY的42.0%。2019年，全球最详细的风险归因癌症死亡和DALY的首要风险因素是吸烟，其次是饮酒和高BMI。

风险归因癌症负担因世界地区和社会人口指数（SDI）而异，吸烟、不安全性行为和饮酒是2019年低SDI地区风险归因癌症DALY的三大主要风险因素，而高SDI地区的DALY反映了全球前三大风险因素排名。2010年至2019年，全球风险导致的癌症死亡增加了20.4%，DALY增加了16.8%，其中代谢风险增加的百分比最大。

研究结果表明，2019年导致全球癌症负担的主要风险因素是行为因素，而代谢风险因素在2010年至2019年间增长最大。减少暴露于这些可改变的风险因素将降低全世界的癌症死亡率和DALY率，政策应根据当地癌症风险因素负担适当调整。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)01438-6