本报讯（见习记者孟凌霄、田瑞颖）8月8日，《自然》发表了中科院上海药物研究所研究员徐华强、蒋轶及北京协和医院教授张抒扬等合作完成的研究，揭示了自身免疫性甲亢甲减的分子机制。该研究不仅揭示了促甲状腺激素（TSH）与促甲状腺素受体（TSHR）相互作用的细节模式，还揭示了自身免疫性抗体M22与TSHR相互作用的分子细节，为临床开发用于治疗甲状腺相关疾病的抗体或小分子药物提供了结构依据。

“这项研究最大的亮点在于首次揭示了自身免疫性抗体如何诱导GPCR的激活或抑制从而引发相关疾病。”论文共同第一作者、中科院上海药物所博士段佳在接受《中国科学报》采访时表示。

甲状腺的主要生理功能是分泌甲状腺素调控机体能量代谢，而这一功能的实现依赖于甲状腺细胞表面的TSHR感知垂体细胞分泌的TSH信号。段佳告诉记者，TSHR在介导甲状腺发挥正常的生理功能外，也参与了自身免疫性甲亢甲减的发生发展。机体免疫系统被异常激活后，能够产生大量激活型抗体和抑制性抗体，这些抗体可直接作用于TSHR引起受体被过度激活或抑制，从而引发甲亢或甲减的发生。

TSH是用于辅助治疗甲状腺癌的重要临床药物，同时也是包括垂体促甲状腺激素腺瘤及原发性先天性甲状腺功能减退症在内的多种重大罕见病的重要靶标和关键分子。为了探究TSHR在体内如何介导人体正常生理功能和疾病发生发展的分子机制，研究团队采用单颗粒冷冻电镜技术，分别对TSH激活TSHR形成的Gs复合物、人源激活型抗体M22激活TSHR形成的Gs复合物以及人源抑制型抗体结合的TSHR进行了结构重塑。

通过系统研究TSHR与内源性激素TSH和小分子激动剂ML-109的结构，研究人员揭示了激素TSH和别构激动剂ML-109诱导受体激活的机制；此外，通过解析激活型抗体M22和抑制型抗体K1-70与TSHR的结构，他们还发现了TSHR 如何被自身免疫性抗体激活或抑制的结构基础，从而为由TSHR功能异常引发的自身免疫性疾病的抗体药物和小分子药物的发现提供了更加清晰的模板和思路。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05173-3