■本报记者 冯丽妃

减肥是很多人关注的焦点。从一些媒体报道看，肥胖已成为将近一半地球居民的苦恼。

科学家已经发现，动物体内的脂质水解酶ATGL与肥胖呈“负相关”。寒冷、饥饿、肾上腺素飙升等刺激，都能提高这种酶在体内的活性，达到“解脂”效果。

不过，这种酶的稳定性究竟如何控制呢？最近，中科院遗传与发育生物学研究所（以下简称遗传发育所）研究员黄勋团队找到了调控其蛋白稳定性的一个精准“开关”，为治疗肥胖等代谢疾病提供了新思路。相关研究在线发表于《糖尿病》。

“肥”同小可

按照世界卫生组织（WHO）身体质量指数（BMI）判定标准，BMI≥25为超重，BMI≥30为肥胖。WHO数据显示，2016年，全球成年人中有39%超重、13%肥胖。2020年，全球约有3900万名5岁以下儿童超重和肥胖。

中国居民的情况也不容乐观。据2020年《中国居民营养与慢性病状况报告》统计，中国成年居民中有50%超重或肥胖，6至17岁儿童青少年中接近20%为超重或肥胖，6岁以下儿童中有10%为超重或肥胖。2002年至2012年间，我国成人肥胖率上升了67.6%。

肥胖让一些人饱受“身材焦虑”的煎熬，更增加了心血管疾病、糖尿病和一些癌症的患病风险。全球每年至少280万人死于超重和肥胖导致的疾病。

科学家在2004年就发现，脂质水解酶ATGL能在身体能量摄入不足时，将动物体内的能量储备——甘油三酯分解并转化为可用的能量。

在向肥胖“宣战”的背景下，这个酶也成为生命科学研究领域的一个“明星”。

“但在本底情况下，这个酶的活性相对较低，只有在受到内分泌信号刺激时，才会被激活，提高活性。”论文通讯作者黄勋向《中国科学报》表示，就像灯的开关一样，ATGL发挥作用受特定环境因素的影响，否则可能在身体里保持沉默。

然而，这个“明星”在人与动物体内的稳定性如何调控？有没有更精准、可操作的调控“开关”？现有研究仍然很少。

精准“开关”

黄勋与合作者通过不同的模式动物研究来回答这些问题。

他们先用果蝇和线虫两个模式动物体系做遗传筛选，结果看到了同一个现象：如果抑制蛋白酶体（蛋白酶体可以降解ATGL）活性，会让动物的脂质积累下降。

这种现象是否具有普适性？又为什么会发生呢？这激发了他们的好奇心。

通过对哺乳动物小鼠模型和人体体外细胞验证，他们确定了这种稳定性调控在进化上具有保守性。进一步研究发现，ATGL在其中起到了主要作用。“进化上的互通性说明我们走的这条路是通的。”黄勋说。

黄勋和合作者还发现此前研究中的一个问题。一直以来，科学家在研究ATGL蛋白时，都会在其蛋白的氮端（一个蛋白包括氮端和碳端）添加标签。此次研究发现，ATGL蛋白稳定性调控机制就在氮端，此前的做法反而会失去调控的机会。

基于此，研究者在实验中构建了Atgl基因敲入小鼠，使其氮端第二位氨基酸突变，提升了ATGL蛋白的稳定性。该小鼠可抵抗高脂饮食诱导的脂肪肝和肥胖，表明ATGL蛋白稳定性调控对肥胖至关重要。

“与此前体外细胞水平的实验不同，我们第一次在动物水平看到分子调控的有效性。”黄勋说，“这项研究也说明，ATGL的蛋白稳定性调控与特定的氨基酸有关。相对来说，这就找到了一个比较明确的‘分子开关’。”

多位审稿人表示，这项研究非常重要、全面、有趣。其中一位审稿人指出，它对ATGL稳定性调控研究作出了重要贡献，为治疗肥胖等代谢疾病提供了新思路。

来自“瘦子”的启发

新研究意在调节肥胖，实际上却受到“瘦子”相关研究的启发。

在与肥胖相关疾病患病率不断飙升的背景下，很多科学家都把目光聚焦于肥胖问题的研究。2006年，从美国斯坦福大学回国到遗传发育所建立实验室后，黄勋反其道而行之，把研究方向聚焦到“瘦子”身上，特别是那些与过瘦相关的疾病上。他希望，在寻求瘦病药方的过程中，对瘦的理解也可以对控制肥胖有所帮助。

其实，ATGL的活性水平就是一把“双刃剑”。

值得注意的是，黄勋与合作者在研究中指出，ATGL的活性调控“过犹不及”。ATGL的活性与脂肪肝、肿瘤恶液质等疾病相关联。特别是恶液质，会加剧肿瘤患者生命最后阶段的身体损耗。为此，在体内维持合适的ATGL水平对维持人类健康至关重要。

“瘦人和胖人都会患脂肪肝，所以并不建议大家在控制体重上走极端，而是应该达到一个平衡。”黄勋说。

他表示，导致肥胖的因素很多，包括基础代谢低的内因，以及运动、饮食等外因。归根结底，肥胖是脂质储积与脂质消耗之间不平衡造成的。“每个人都改变不了自己的遗传因子，但可以通过一些自己可以忍受的合理方法，实现减肥目标。”

过午不食、针灸减肥、手术减肥……在黄勋看来，目前这些减肥“速成法”是否可行仍待长期或有效的实验验证。“比如中午以后不吃饭，目前大多数实验时间都很短。长期能不能坚持下来、会不会加速衰老，现在仍然不清楚。”

黄勋希望，公众对结果具有不确定性的科研提高包容度。他还希望，公众能有更高的科学参与度，比如主动跟医生或科学家合作，参与到一些实验或临床研究中去，促进生命科学与医学发展的进程。

相关论文信息：

https://doi.org/10.2337/db22-0362