《自然》

通过深度网络幻想从头设计蛋白质

美国华盛顿大学David Baker团队实现通过深度网络幻想从头设计蛋白质。该项研究成果12月1日在线发表在《自然》杂志上。

研究人员首先鉴定目前的深度神经网络技术能否获取足够丰富的信息，以生成新的折叠蛋白质，新生成的蛋白序列与用于训练模型的天然蛋白质的序列无关。他们生成随机氨基酸序列，并将序列输入trRosetta 结构预测网络中，预测起始残基—残基距离图，正如预期的一样，生成的距离图毫无特征。然后他们在氨基酸序列空间中进行蒙特卡罗采样，优化网络预测的残基间距离分布与所有蛋白质平均背景分布之间的差异。从不同的随机起点进行优化产生了涵盖广泛序列和预测结构的新型蛋白质。

研究人员获得了129个网络“幻想”序列的合成基因，并将这些基因的编码蛋白在大肠杆菌中进行表达和纯化。其中27种蛋白质产生了单分散物种，其圆二色光谱与幻想结构一致。研究人员鉴定出了三种幻想蛋白质的三维结构，其中两种通过 X 射线晶体衍射分析法，一种通过核磁共振法，鉴定出的结构与幻想模型非常吻合。因此，用来预测天然蛋白质序列结构的深度网络也可以反过来用以设计新蛋白质，这些网络和方法应该与传统的基于物理学的模型一起，为具有新功能的蛋白质的从头设计做出贡献。

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https://doi.org/10.1038/s41586-021-04184-w

研究揭示真核核糖体易位精确机制

法国斯特拉斯堡大学Gulnara Yusupova、Marat Yusupov等研究人员合作揭示真核核糖体易位的精确机制。12月1日，《自然》杂志在线发表了这项成果。

研究人员表示，遗传密码向蛋白质的转化是通过信使RNA（mRNA）和转运RNA（tRNA）在核糖体上的重复同步易位实现的。在真核生物中，易位是由延伸因子2（eEF2）保证的，它催化这一过程并积极促进其准确性。尽管许多研究指出，eEF2中保守的真核生物翻译后修饰diphthamide和tRNA修饰在支持易位的准确性方面起着关键作用，但描述其具体功能的详细分子机制却不为人所知。

研究人员报道了真核生物80S核糖体在含有mRNA、自然修饰的eEF2和tRNA的易位中间状态的高分辨率X射线结构。该晶体结构揭示了一个稳定密码子—反密码子相互作用的网络，涉及diphthamide和苯丙氨酸tRNA第37位的超修饰核苷怀丁苷，它也已知能够提高翻译的准确性。该模型展示了解码中心如何释放密码子和反密码子双链，使其在核糖体上移动，并强调了eEF2作为定义翻译方向性的“棘爪”功能。这个模型揭示了80S核糖体、eEF2和tRNA的真核生物特定元素如何进行大规模的分子重组，从而确保在复杂的易位过程中维持mRNA阅读框架。

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https://doi.org/10.1038/s41586-021-04131-9

《细胞》

Jpx RNA调节CTCF锚定点的选择和染色体环形成

美国马萨诸塞州综合医院Jeannie T. Lee课题组发现，Jpx RNA调节CTCF锚定点的选择和染色体环的形成。12月1日，《细胞》在线发表了这一成果。

据研究人员介绍，染色体环在发育、稳态和疾病过程中会发生动态变化。已知CCCTC结合因子（CTCF）可以锚定环路并构建三维基因组，但如何选择锚定点还不清楚。

研究人员揭示了Jpx RNA是锚定选择性的一个决定因素。Jpx RNA靶向成千上万的基因组位点，并优先结合活跃基因的启动子。敲除Jpx RNA会导致CTCF的异位结合、染色体环的大规模转移，以及超过700个Jpx靶基因的下调。如果没有Jpx，数以千计失去的环会被由异位CTCF位点固定的新环所取代。尽管Jpx在全基因组范围内控制CTCF的结合，但它有选择地作用于发育敏感的CTCF位点亚群。具体来说，Jpx以低亲和力的CTCF模体为靶标，通过竞争性抑制取代CTCF蛋白。研究人员认为，Jpx作为一个CTCF释放因子，通过调节锚定点的使用来塑造三维基因组。

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https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.11.012

《免疫学》

微生物群特异性细胞可驱动抗肿瘤免疫

美国匹兹堡大学Timothy W. Hand研究组发现微生物群特异性 T 滤泡辅助 （Tfh）细胞可驱动三级淋巴结构和针对结直肠癌（CRC）的抗肿瘤免疫。这一研究成果发表在12月2日出版的《免疫学》上。

他们研究了微生物群特异性 T 细胞在抗CRC免疫中的作用。在结直肠癌小鼠模型中引入肝螺杆菌（Hhep）不会改变微生物景观，但会增加细胞毒性淋巴细胞的肿瘤浸润并抑制肿瘤生长。抗肿瘤免疫不依赖于 CD8+ T 细胞，但依赖于 CD4+ T 细胞、B 细胞和自然杀伤 （NK） 细胞。Hhep 定植诱导 Hhep 特异性 Tfh 细胞，增加结肠 Tfh 细胞的数量，并支持 Hhep+ 肿瘤相邻三级淋巴结构的成熟。

Tfh 细胞是 Hhep 介导的肿瘤控制和免疫浸润所必需的，将 Hhep 特异性 CD4+ T 细胞过继转移到缺乏 Tfh 细胞 Bcl6fl/flCd4Cre 小鼠中可以恢复抗肿瘤免疫。因此，免疫原性肠道细菌的引入可以促进结肠中 Tfh 相关的抗肿瘤免疫，这表明了治疗 CRC 的方法。

据悉，肠道微生物群的组成与肿瘤进展和抗肿瘤免疫的功效有关。

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https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.11.003