《癌细胞》

肾透明细胞癌抗PD-1反应和耐药性的决定因素

英国弗朗西斯·克里克研究所Samra Turajlic、伦敦大学学院Sergio A. Quezada等研究人员合作揭示肾透明细胞癌抗PD-1反应和耐药性的决定因素。相关论文10月28日在线发表于《癌细胞》。

ADAPTeR是一项对15名治疗无效的转移性肾透明细胞癌（ccRCC）患者（115个多区域肿瘤样本）进行的nivolumab（抗PD-1）的前瞻性II期研究，目的是了解支撑治疗反应的机制。基因组分析显示肿瘤分子特征和反应之间没有相关性，而ccRCC特异性人类内源性逆转录病毒的表达与临床反应间接相关。T细胞受体（TCR）分析显示，应答者治疗前扩大的TCR克隆数量明显较多，表明预先存在免疫力。治疗后保持高度相似的TCR集群预示着反应，表明正在进行的抗原接触和可能识别相同抗原的T细胞家族的生存。

在应答者中，与nivolumab结合的CD8+T细胞被扩增并表达GZMK/B。这些数据表明，nivolumab同时驱动维持和替换以前扩增的T细胞克隆，但只有维持与反应相关。研究人员认为，维持和增强先前存在的反应是抗PD-1作用模式的一个关键因素。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.10.001

《免疫》

共生隐孢子虫定植引起依赖性反应

美国华盛顿大学医学院Chyi-Song Hsieh、L. David Sibley等研究人员合作发现，共生隐孢子虫定植引起cDC1依赖性Th1反应，从而促进肠道稳态并限制其他感染。这一研究成果10月28日在线发表于《免疫》。

研究人员揭示了常规1型树突状细胞（cDC1）缺陷的小鼠患上隐孢子虫病时偶然发现的一种常见泰泽隐孢子虫（Ct-STL）免疫反应。Ct-STL在野生型小鼠中垂直传播，没有对健康产生负面影响。然而，Ct-STL引发了肠道免疫系统的深刻变化，包括诱导产生IFN-γ的Th1反应。TCR测序加上常见的Th1 TCR的体外和体内分析显示，Ct-STL引发了一个主要的抗原特异性Th1反应。

相反，cDC1的缺乏使Ct-STL的CD4 T细胞反应向Th17和调节性T细胞倾斜。尽管Ct-STL主要定植于小肠，但结肠Th1反应得到增强，并与防止鼠柠檬酸杆菌感染和葡聚糖硫酸钠及抗IL10R触发的结肠炎恶化有关。因此，Ct-STL代表了一种共生的病原体，能够引起Th1介导的肠道平衡，这可能反映了无症状人类中的隐孢子虫感染。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.10.002

转录因子不同组合决定人类免疫细胞表观遗传特性

美国国家衰老研究所Ranjan Sen研究组发现，转录因子的不同组合决定人类免疫细胞的表观遗传特性。日前《免疫》在线发表了这项成果。

研究人员确定了人类外周血中6种免疫细胞类型的谱系特异性DNA甲基化特征，并确定了它们与其他表观遗传学和转录组模式的关系。在每种细胞类型中，系谱特异性低甲基化的部位与转录因子的不同组合有关。相比之下，系谱特异性低甲基化的部位主要局限于适应性免疫细胞。PU.1的结合位点与不同类型细胞中的谱系特异性低甲基化和高甲基化有关，这表明它以一种依赖性的方式调节DNA甲基化。

这些观察表明，先天性和适应性免疫谱系是通过组合和情景依赖性使用关键转录因子的不同表观遗传机制来实现的。这种细胞特异性表观遗传学和转录模式是未来研究疾病和衰老中免疫失调的基础。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.10.001

《科学》

p21胁迫诱导免疫监视机制

美国梅奥诊所儿科和青少年医学系Jan van Deursen和分子药理学和实验治疗学系Hu Li研究组合作取得新成果。他们发现p21产生一种生物活性分泌组，使受压细胞处于免疫监视之下。10月29日，《科学》发表了这一成果。

他们报告细胞周期抑制剂p21将细胞置于免疫监视之下，以建立控制细胞命运的生物计时器机制。p21在选择的基因启动子处激活视网膜母细胞瘤蛋白（Rb） 依赖性转录，以产生复杂的生物活性分泌组，称为p21激活的分泌表型（PASP）。PASP包括趋化因子CXCL14，它能迅速吸引巨噬细胞。

如果细胞在4天内使p21正常化，这些巨噬细胞就会脱离，但如果p21诱导持续存在，它们就会极化为M1表型，淋巴细胞会产生细胞毒性T细胞反应以消除靶细胞，包括肿瘤前细胞。 因此，p21在胁迫下同时诱导细胞增殖停滞和免疫监视。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1126/science.abb3420