《新英格兰医学杂志》

曲妥珠单抗德鲁替康治疗HER2阳性胃癌患者疗效显著

日本国立癌症研究中心东医院Kohei Shitara团队探讨了曲妥珠单抗德鲁替康治疗HER2阳性胃癌患者的疗效。相关论文5月29日发表于《新英格兰医学杂志》。

曲妥珠单抗德鲁替康是一种抗体—药物偶联物，由抗HER2（人类表皮生长因子受体2）抗体、可裂解四肽基连接剂和细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂组成。该药物可能对HER2阳性晚期胃癌患者有效。

在这项开放标签、随机、Ⅱ期临床试验中，研究组比较了曲妥珠单抗德鲁替康与化疗治疗HER2阳性晚期胃癌患者的效果。研究组招募了187例确诊为HER2阳性的胃或胃食管交界处腺癌患者，在先前接受至少两种药物治疗（包括曲妥珠单抗）后仍有疾病进展。将其按2：1随机分组，其中125例接受曲妥珠单抗德鲁替康治疗，62例接受医生选择的化疗。根据独立中央评估，主要终点是客观缓解。

曲妥珠单抗德鲁替康组中51％的患者客观缓解，显著高于化疗组的14％；中位总生存期为12.5个月，显著长于化疗组的8.4个月。最常见的3级及以上不良事件是嗜中性白血球数量减少（曲妥珠单抗德鲁替康组为51％，化疗组为24％）、贫血（分别为38％和23％）和白细胞计数减少（21％和11％）。由独立委员会判定，共有12例患者患有曲妥珠单抗德鲁替康相关的间质性肺疾病或肺炎（9例患者为1-2级，3例为3-4级）。曲妥珠单抗德鲁替康组中发生1例药物相关死亡，化疗组中未发生。

总之，与标准疗法相比，曲妥珠单抗德鲁替康治疗HER2阳性胃癌患者中可显著改善缓解率和总体生存率。骨髓抑制和间质性肺疾病是明显的毒副作用。

相关论文信息：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2004413

《英国医学杂志》

孕早期口服氟康唑增加胎儿先天畸形风险

美国布列根和妇女医院与哈佛医学院Yanmin Zhu团队，对孕早期口服氟康唑胎儿发生先天畸形的风险进行研究。《英国医学杂志》近日发表了这项成果。 研究组进行了一项基于人群的队列研究。对2000年—2014年美国医疗补助数据中有关生育保险的一部分进行了分析，招募末次月经3个月前或更久以及产后不足一月的女性，并招募3个月以上的婴儿。

1969954例妊娠的研究队列包括37650例（1.9％）孕早期口服氟康唑的女性和82090例（4.2％）在孕期外用唑类药物的女性。 每1万例口服氟康唑和外用唑类的孕妇中，其胎儿发生肌肉骨骼畸形的风险分别为52.1和37.3，发生锥干部畸形的风险分别为9.6和8.3，发生唇腭裂的风险分别为9.3和10.6。

肌肉骨骼畸形倾向评分精细分层后的校正相对危险度为1.30、锥干部畸形为1.04、唇腭裂为0.91。根据氟康唑的累积剂量，150mg氟康唑的校正后肌肉骨骼畸形、锥干部畸形和唇腭裂相对风险分别为1.29、1.12和0.88；150~450mg氟康唑分别为1.24、0.61和1.08；450mg以上的氟康唑，分别为1.98、2.30和0.94。

总之，孕早期口服氟康唑与唇腭裂或锥干部畸形无关，但与肌肉骨骼畸形有关。

相关论文信息：https://doi.org/10.1136/bmj.m1494

《免疫》

抑制转录因子HIF-1α可增强NK细胞活性

德国海德堡大学Adelheid Cerwenka课题组利用单细胞RNA测序发现，抑制转录因子HIF-1α能够增强NK细胞活性。该研究日前在线发表于《免疫》。

研究人员通过使用单细胞RNA测序定义了小鼠肿瘤浸润性自然杀伤（NK）细胞的转录图谱。NK细胞中Hif1a的条件缺失导致肿瘤浸润NK细胞中肿瘤生长减少，激活标志物、效应分子的表达升高以及NF-κB途径的富集。NF-κB激活和Hif1a-/-NK细胞增强的抗肿瘤活性需要髓样细胞的白介素18（IL-18）。

利用HIF-1α抑制剂进行扩增培养可增强人类NK细胞的反应。HIF1A的低表达与人肿瘤浸润NK细胞中IFNG的高表达有关，实体瘤中丰富的NK-IL18-IFNG标记与患者总体生存期增加相关。因此，抑制HIF-1α可释放NK细胞的抗肿瘤活性，从而用于癌症治疗。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.05.001

《癌细胞》

抗CD40通过同型转换产生有效抗肿瘤活性

英国南安普敦大学医学院Mark S.Cragg研究团队发现同型转换将抗CD40拮抗剂转换为激动剂，从而激发有效的抗肿瘤活性。相关论文近日在线发表于《癌细胞》。

研究人员发现用于治疗自身免疫性疾病的临床相关拮抗剂，可以通过同型转换将hIgG2转化为具有显著抗肿瘤活性的强效FcγR非依赖性激动剂。与此前报道的抗CD40单克隆抗体的强激动相比，这种拮抗剂可以更有效地转化为超级激动剂。这种转化取决于hIgG2铰链独特的二硫键结合特性。该研究揭示了hIgG2通过同型转换将拮抗剂转化为激动剂以治疗癌症的转化能力。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.04.013