《自然—免疫学》

人结核病防卫和发病机制的潜在特征

英国弗朗西斯·克里克研究所Anne O’Garra和Lúcia Moreira-Teixeira小组在研究中取得进展。他们利用小鼠转录组揭示了人类结核病（TB）防卫和发病机制的潜在特征。3月16日，论文在线发表于《自然—免疫学》。

研究人员发现感染结核分枝杆菌临床分离株的易感小鼠血液转录特征与活跃的人类结核病的类似，具有I型干扰素应答、中性粒细胞活化和募集以及B淋巴细胞、自然杀伤和T细胞效应反应的丢失。

另外，抗性但非易感的小鼠在感染后，其肺显示出肺B细胞、自然杀伤和T细胞效应反应增加。

值得注意的是，在潜伏性结核病进展前，小鼠和人类共有的活性疾病血液特征也很明显。这些数据表明这些反应可以预测并有助于解释进行性结核分枝杆菌感染的发病机理。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41590-020-0610-z

A20的两个不同泛素结合结构域介导其抗炎和细胞保护功能

比利时VIB炎症研究中心Geert van Loo及其团队研究发现，A20的两个不同泛素结合结构域介导其抗炎和细胞保护功能。相关论文在线发表于3月16日的《自然—免疫学》。

在本研究中，研究人员设计了Tnfaip3基因靶向的A20突变小鼠，该小鼠在锌指7（ZnF7）和ZnF4泛素结合域具有失活突变，这表明与多泛素因子结合对于A20抑制炎症性疾病至关重要。

研究人员证明，ZnF7功能性结构域是招募A20到肿瘤坏死因子受体1信号复合物和抑制炎症信号和细胞死亡所必需的。ZnF4和ZnF7的联合失活导致A20缺陷小鼠产后致死和严重的多器官炎症。组织特异性表达突变体A20进一步揭示了泛素结合在髓样和肠上皮细胞中的关键作用。

总体而言，这些结果表明A20的抗炎和细胞保护功能在很大程度上取决于其泛素结合特性。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41590-020-0621-9

《自然—医学》

抗逆转录病毒疗法中断导致病毒反弹的特殊机制

美国埃默里大学Mirko Paiardini研究组取得一项新突破。他们的研究显示在抗逆转录病毒疗法中断后，细胞程序性死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）双重封锁诱导SIV激活，导致无法控制病毒反弹。论文在线发表于3月16日的《自然—医学》。

使用猿猴免疫缺陷病毒（SIV）感染并接受长期抗逆转录病毒疗法（ART）治疗的恒河猴，研究人员证明利用单克隆抗体PD-1、CTLA-4和双重CTLA-4 / PD-1免疫检查点封锁具有很好的耐受，这可被血液和淋巴结生物活性所证明。

双重阻断比单独PD-1阻断在增强T细胞循环和分化、扩大效应记忆T细胞，以及诱导血浆和外周血单核细胞中强大的病毒再激活方面明显更有效。在淋巴结中，双重CTLA-4 / PD-1阻断而非单独PD-1阻断降低了CD4 + T细胞中完整SIV-DNA的总和，以及B细胞卵泡中主要SIV-DNA和SIV-RNA在 ART期间病毒的持续性。

在ART或ART中断后的病毒控制期，所有测试过的干预措施均未增强SIV特异性CD8 + T细胞反应。因此，尽管在潜伏期CTLA-4 / PD-1封锁诱导了强大的逆转并降低了整合病毒的总体水平，但储库清除率仍不足以实现对病毒的控制。

这些结果表明，针对PD-1和/或CTLA-4的免疫检查点封锁方案，如果在患有持续无毒血症的HIV感染者中进行，那么在没有其他干预措施的情况下，不太可能诱导HIV缓解。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41591-020-0782-y

人类造血干细胞的碱基编辑治疗

美国哈佛医学院Daniel E. Bauer团队的一项最新研究探究了人类造血干细胞（HSC）的碱基编辑治疗。相关论文3月16日在线发表于《自然—医学》。

在这项研究中，研究人员纯化了A3A（N57Q）-BE3碱基编辑器，这是人类外周血动员时CD34 +造血干细胞和祖细胞（HSPC）核糖核蛋白（RNP）的电穿孔素。

研究人员观察到BCL11A红系增强子在+58处频繁发生靶点胞嘧啶碱基编辑。红细胞子代中的胎儿血红蛋白（HbF）在碱基编辑或核酸酶编辑后相似。针对BCL11A增强子一个位点的碱基编辑治疗，分别预防了镰状细胞病中类红细胞子代镰状化和β地中海贫血患者来源HSPC诱导的血红蛋白链失衡。

此外，BCL11A红系增强子破坏与HBB -28A> G启动子突变纠正相结合可以实现多重有效编辑。最后，正如在主要和次要受体动物中的测定结果，在多谱系衍生的自我更新人类HSCs中可以产生高频率的碱基编辑，从而在体内有效诱导HbF。

总的来说，这些结果揭示了人类HSPC的RNP碱基编辑可以作为靶向HSC治疗基因组修饰替代方法的潜能。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41591-020-0790-y