本报讯 12月6日，细胞出版社旗下期刊《免疫》刊发了中国工程院院士、南开大学校长曹雪涛团队论文，对是否存在长链非编码RNA（lncRNA）通过影响天然免疫关键信号蛋白分子的PTM来调控抗病毒天然免疫、病毒感染状态下lncRNA拷贝数的变化是否会影响它与天然免疫蛋白分子的相互作用、病毒能否利用宿主lncRNA或蛋白翻译后修饰以利于自身免疫逃逸等科学问题进行了探讨。

曹雪涛介绍说，天然免疫为机体抵御病毒等外界病原体的入侵提供了第一道防线。当天然免疫细胞识别了病毒的核酸或者蛋白产物等，可通过天然免疫受体和多种接头蛋白激活下游的信号转导分子TBK1激酶，进而诱导I型干扰素的表达。干扰素的产生对于机体维持稳态至关重要，干扰素产生不足则机体无法有效抵抗病毒感染，而干扰素过多则会造成机体组织损伤，甚至自身免疫病的发生发展。因此，如何精密调节天然免疫的活化和及时终止其反应是免疫学的重要研究领域。

研究表明，天然免疫信号转导过程中关键蛋白的表达以及活性受到多种翻译后修饰的调控。lncRNA是近年来的研究热点，其作用机制多样，为解释病毒与机体天然免疫的博弈提供了新视角。

lncRNA与蛋白质分子发生相互作用并调控蛋白质的翻译后修饰，是目前细胞分化发育、功能调控及其疾病发生发展机制研究的热点。

曹雪涛与博士生王羽佳等鉴定出了一种与蛋白质S—谷胱甘肽化修饰作用相关的新型lncRNA，将之命名为lncRNA-GM。研究人员发现多种病毒皆能引起lncRNA-GM的表达下调。通过体外敲低lncRNA-GM以及构建lncRNA-GM缺陷小鼠，研究人员发现lncRNA-GM是宿主激活TBK1和干扰素表达所必需的，而病毒能够通过抑制其表达实现免疫逃逸。进一步的作用机制研究表明，lncRNA-GM能在静息状态下结合谷胱甘肽转移酶GSTM1，通过阻止GSTM1结合TBK1调控天然免疫应答。同时，研究发现GSTM1能够在病毒刺激下引起TBK1第637位半胱氨酸发生S—谷胱甘肽化修饰，进而抑制TBK1的激酶活性。通过代谢相关检测，他们发现这种蛋白修饰依赖于病毒感染引起细胞内的谷胱甘肽代谢发生重编程，利用代谢物GSSG类似物能够显著抑制TBK1的活化及宿主的抗病毒免疫反应。

曹雪涛团队发现病毒感染下调lncRNA-GM的表达，会造成TBK1的S—谷胱甘肽化修饰水平的升高，抑制抗病毒干扰素的产生，有助于病毒实现免疫逃逸。该研究结果为lncRNA调控抗病毒天然免疫应答提出了一种新的作用机制，并提出了代谢物GSSG和TBK1的S—谷胱甘肽化修饰在抗病毒天然免疫中的新功能。（柯讯）

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.11.010