阿司匹林能抑制细胞“门神”cGAS激活

目前，已知有超过150万种病毒可引发人类疾病。被喻为细胞“门神”的环鸟腺苷酸合成酶（cGAS）是抗病毒感染和治疗重大疾病的关键靶点，也是全球科研攻关的热点前沿。前不久，《细胞》在线发表了军事科学院军事医学研究院博士李涛和中国科学院院士张学敏团队历时5年的研究成果。该研究揭示了cGAS抵抗病毒感染的调控机理，同时发现阿司匹林可通过乙酰化作用抑制cGAS激活。需注意的是，阿司匹林是否可以治疗系统性红斑狼疮等相关疾病，还需要深入研究。

当病毒入侵生物体时，会把自身的核酸物质释放进生物体的细胞中。在这个过程中，cGAS就相当于一个守护者，可以检测病毒入侵。此外，cGAS的异常激活也是系统性红斑狼疮等一类自身免疫疾病的重要致病因素。

李涛介绍说，通过对cGAS进行抑制，可以用于治疗自身免疫疾病，还可能控制病毒等所致的不可控免疫反应；而增加cGAS的活性，则可促进抗病毒感染、肿瘤免疫治疗。寻找有效调控cGAS活性的手段并探究其调控机制，对抵抗病毒感染、重大传染病防控及自身免疫疾病的治疗都至关重要。研究人员发现，乙酰化修饰是控制cGAS活性的关键分子事件。

研究人员通过特异位点乙酰化抗体等进行生物化学验证，最终发现阿司匹林可以强制cGAS发生乙酰化并抑制cGAS的活性。他们认为，这些工作不仅揭示了阿司匹林作用于人体的全新靶点和分子机制，还可为这一类自身免疫疾病提供潜在治疗方法。

相关论文信息：DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.01.016

卡博替尼可“对付”胃肠间质瘤

近期，中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心研究员刘青松课题组和刘静课题组在老药新用方面取得进展，发现已上市的靶向药物卡博替尼（Cabozantinib）对于含有c-KIT激酶原发性突变或继发性耐药突变的胃肠间质瘤具有显著的抑制作用，目前该成果在线发表于国际期刊Cancer Letters。

胃肠间质瘤（GISTs）是消化道系统最常见的间叶源性肿瘤，也是较为常见的恶性肿瘤之一。研究表明，GISTs的发生主要与c-KIT基因突变导致酪氨酸激酶持续活化使突变细胞增殖失控有关，80%～88% GISTs的发生源于c-KIT基因功能获得性突变。目前已有3个针对c-KIT激酶的小分子靶向药物获批上市用于GISTs的治疗，即一代药物伊马替尼、二代药物舒尼替尼及三代药物瑞格菲尼。但是随着这些药物在临床上的使用，其响应率低、安全性差以及耐药问题日趋严重。因此，开发新型的c-KIT激酶抑制剂、拓展药物多样性具有重要的临床意义，而老药新用策略在节约新药研发成本、缩短药物研发时间等方面具有明显的优势。

卡博替尼是由美国Exelixis生物制药公司研发的一种多靶点激酶抑制剂，其作用靶点主要包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET等，目前已被美国FDA批准用于治疗甲状腺髓样癌、肝癌和晚期肾癌。

研究团队在通过自主构建的以激酶为靶点的药物评价BaF3工程细胞文库对已上市药物进行高通量筛选的过程中，发现卡博替尼对于c-KIT激酶的多种突变均有强烈的抑制作用。在相关的动物模型上，卡博替尼表现出优于一线药物伊马替尼及二线药物舒尼替尼的抑瘤效果，并在具有c-KIT突变的胃肠间质瘤病人的原代细胞上也显示出显著的抗增殖作用。

相关论文信息：DOI:10.1016/j.canlet.2019.01.024