■本报记者 李惠钰

卵巢癌是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一，致死率高居女性恶性肿瘤的榜首，也被称为“沉默的杀手”。过去几十年来，卵巢癌的治疗一直没有突破性进展。特别是晚期卵巢癌，确诊后存活超过5年的人还不到一半。

近日，《新英格兰医学杂志》在同一天发表了两篇关于可延长晚期卵巢癌无进展生存期的新疗法研究，即PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂维利帕尼和尼拉帕利联合化疗的新疗法，研究结果表明卵巢癌存活率较低的关键壁垒有望被打破。这也为晚期肿瘤患者燃起了生命之光。

难以摆脱复发魔咒

女性生殖器肿瘤主要有三大类，最常见的是宫颈癌，其次是子宫内膜癌，卵巢癌位居第三。在这三种癌症中，卵巢癌的发病率虽然不高，但死亡率却居榜首，严重威胁女性的健康。

美国疾病控制与预防中心此前发布的卵巢癌五大高危人群分别是：年龄50岁以上的女性；未生育或者不孕，有子宫内膜异位症病史者；单独服用雌激素药物超过10年者；乳腺癌易感基因（BRCA1或BRCA2）发生突变的人群以及有卵巢肿瘤或恶性肿瘤家族遗传史者。

过去10年间，我国卵巢癌发病率增长了30%，死亡率增加了18%。卵巢癌之所以有较高的死亡率，据昆明医科大学第三附属医院妇科主任杨宏英分析，主要有两方面原因：第一，卵巢肿瘤一般位于盆腔深部，检查中难以察觉，并且早期症状不明显，不容易被发现；第二，早期检测手段有限，居民健康意识不足，70%的患者发现时已是晚期。

目前，晚期卵巢癌的传统治疗方法主要是“手术+化疗”。患者起初可能会对治疗有所反应，但大多数患者仍然难以摆脱复发的魔咒，并最终死于这一疾病，最近10多年晚期卵巢癌生存率依然低于40%。

“卵巢癌治疗方面，紫杉醇加铂类组成的化疗方案以及手术治疗带来一定缓解，但其中70%的患者仍会复发，且复发患者较易产生铂类耐药问题。”杨宏英对记者称，面对这一现状，临床专家一直都在寻找减少卵巢癌复发并可用于维持治疗的方法。

近年来，PARP抑制剂逐渐成为肿瘤治疗领域的热门靶点，也被认为是治疗卵巢癌最有希望的靶向药物。随着PARP抑制剂进入临床应用，患者复发的风险极大降低。

PARP抑制剂可提高生存率

PARP是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起着关键作用。PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。随着医疗研发的深入，PARP抑制剂有望成为攻克卵巢癌治疗难题的关键。

维利帕尼是由Abbott公司研发的一种新型强效PARP抑制剂。《新英格兰医学杂志》刊发的上述第一篇研究报道中，美国得克萨斯大学得州安德森癌症中心的研究人员进行了首个将PARP抑制剂维利帕尼联合化疗用于新诊断的晚期卵巢癌患者中的临床试验研究。

研究发现，在携带BRCA突变的患者中，接受维利帕尼联合化疗作为维持治疗的患者的无进展生存期中值是34.7个月，而对照组中接受化疗加安慰剂维持治疗的无进展生存期中值为22个月。结果证实了维利帕尼联合化疗作为维持治疗方法能够明显增加晚期卵巢癌患者的无进展生存期。

而在《新英格兰医学杂志》发布的第二项研究中，西班牙纳瓦拉临床大学研究人员的一项随机、双盲的三期临床试验，对随机分配的新诊断为晚期卵巢癌的患者进行了分组试验：其对铂类化疗作出反应后，每天接受一次尼拉帕利或安慰剂治疗。他们还对患者的无进展生存期进行了初步分析，并对其总体生存期进行了预先指定的中期分析。

研究发现，在733例随机分配的患者中，373例（50.9%）存在肿瘤同源重组缺陷。针对这类患者，尼拉帕利组的无进展生存期（21.9个月）明显长于安慰剂组（10.4个月）。在总体人群中，两组对应的无进展生存期分别为13.8个月和8.2个月。在24个月的中期分析中，尼拉帕利组的总生存率为84%，安慰剂组的总生存率为77%。此外，相比于对照组，接受新治疗方法的患者肿瘤复发风险也降低了近40%。

这些研究结果都表明，对新诊断为晚期卵巢癌的女性病患，在常规化疗后使用尼拉帕利、维利帕尼均可延长其无进展生存期，并且能够降低复发或死于该疾病的风险。

联合用药将成研究方向

“卵巢癌复发率大概为80%。对铂敏感的复发卵巢癌患者，PARP抑制剂的应用改变了这一类患者的治疗策略。”复旦大学附属肿瘤医院教授吴小华表示，如何让卵巢癌患者在首次治疗后不再复发或延迟复发，是临床中遇到的一个挑战。PARP抑制剂可能用于一线化疗后的维持治疗。

截至目前，全球共有4款PARP抑制剂上市，分别是奥拉帕利、鲁卡帕利、他拉唑帕利和尼拉帕利。2018年8月，奥拉帕利在中国获批上市，成为了国内首款小分子靶向PARP抑制剂。

吴小华称，PARP抑制剂上市前，在使用化疗得到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后，医生和患者就只能等待下一次复发后再采取新的治疗策略。而PARP抑制剂上市后，在使用化疗得到CR或PR后，患者通过口服PARP抑制剂，例如奥拉帕利，就能明显延长无进展生存期。

四川大学华西第二医院妇科主任医师尹如铁补充道，基于多项证据，奥拉帕利在中国上市的适应症为铂敏感复发的上皮性卵巢癌，但奥拉帕利在其他类型的卵巢癌患者以及铂耐药的患者中有何种表现，还需要更多数据来证明。

据记者了解，目前PARP抑制剂已成为中国创新公司的热门研究领域。积极布局PARP抑制剂新药研发的企业不在少数，如再鼎医药、豪森药业、恒瑞医药、百济神州等；涉及适应症包括卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌等；其中有9款候选药已获批临床，3款已推进至临床3期。

吴小华表示，PARP抑制剂联合其他的靶向药物、免疫治疗以及化疗，是未来研究的方向。目前已有初步报告显示，奥拉帕利联合抗血管生成的靶向药物西地尼布在改善患者无进展生存期方面具有优势。此外，免疫抑制剂如程序性细胞死亡蛋白—1抑制剂与奥拉帕利联合应用的研究也在进行中。

“我们希望，PARP抑制剂联合其他的治疗方案能够发挥一加一大于二的治疗效果。”吴小华说。

相关论文信息：

http://doi.org/10.1056/NEJMoa1909707.

http://doi.org/10.1056/NEJMoa1910962.