■杨小元 谢旗

公元1532年，来自西班牙的征服者踏上了印加帝国的土地。他们发现，在这片尚未有文字出现的土地上，人们用结绳记事的方式来记录包括税收、财产分配、军队组织等帝国生活的方方面面。不过，这种记录方式并非印加人所独有，我国的远古先民也同样使用过这种方式，只是后来由于文字的出现，结绳记事最终消逝于历史的尘埃之中。正如《周易·系辞下》里所云：“上古结绳而治，后世圣人易之以书契。”

有趣的是，人类先祖的智慧竟然在自然界中也是广泛存在的。在细胞中蛋白是决定细胞特性的最终主导者。蛋白的产生，修饰和降解对生命的进程同样重要。而蛋白质的泛素化修饰，则是结绳记事在细胞内的迷你型翻版。泛素蛋白单体是一个分子量只有9KD的小分子蛋白，由76个氨基酸构成，可以通过C末端的甘氨酸连接到各种底物蛋白的不同氨基酸，主要是赖氨酸残基上；泛素单体也可以连接到另一单体的赖氨酸残基上，从而形成多聚泛素链。多聚泛素链可以连接在底物蛋白上，也可以以游离形式存在于细胞内。

绳子可以有不同的颜色，泛素化修饰可以发生在目标蛋白的不同赖氨酸残基上。比如大名鼎鼎的肿瘤抑制子p53蛋白，发生在351和357位赖氨酸位点上的泛素化修饰与p53蛋白从细胞核内输出有关，而发生在其他赖氨酸位点上的泛素化则与蛋白稳定性和蛋白的降解有关。

绳结有不同的打法，多聚泛素链也有不同的连接方式。泛素单体分子上有7个赖氨酸残基（K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63），再加上起始的甲硫氨酸（M1），这8个位点都可以加上泛素单体形成多聚泛素链。泛素单体也可连接在同一泛素蛋白的不同位点上，这会形成带有分枝的多聚泛素链。更进一步地增加了多聚泛素链的复杂性。目前的研究表明，K48和K11位的多聚泛素链往往介导了蛋白酶体参与的底物蛋白的降解，也有可能由蛋白酶体切割掉底物蛋白的抑制结构域从而激活蛋白的活性；而K63位的多聚泛素链则可能与内吞作用以及溶酶体参与的蛋白降解有关。

绳子有长有短，泛素化修饰也可以连接不同数目的泛素单体，从一个到十几个不等。多聚泛素链的修饰往往与蛋白降解相关，而单泛素化修饰则可以调节蛋白与蛋白间的相互作用，蛋白的亚细胞定位等等。

结绳记事记录的是已发生的事情，复杂多变的泛素化修饰，则很大程度上决定了被修饰蛋白下一刻在细胞内的不同命运。

打绳结需要我们灵巧的双手，而在细胞内，这是由一系列的酶协作完成的。主要包括泛素激活酶（E1）、泛素接合酶（E2）和泛素连接酶（E3）。以植物中的模式生物拟南芥为例，拟南芥中有两个基因编码E1蛋白，37个基因编码E2蛋白，编码E3蛋白的基因则有一千多个。不同的E2和E3蛋白的排列组合，可以打出不同的绳结。也就是说，它们可以识别不同的底物，不同的位点，形成不同链接方式的泛素链。千差万别的泛素化修饰，可离不开这一双双灵巧的“手”啊！

2004年，以色列科学家阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）、阿龙·切哈诺沃（Aaron Ciechanover）和美国加利福尼亚大学的教授欧文·罗斯（Irwin Rose）因为他们在泛素介导的蛋白降解领域内的杰出研究成果而获得了诺贝尔化学奖。不过，正如同考古学家至今也没有能够完全读懂印加人在千百年前所打的绳结，泛素化修饰系统里也有无数科学工作者们至今没能破解的谜题。这些谜题，有待于无数人辛勤的工作，有待于一颗颗好奇的心坚持不懈地探索。

（作者杨小元系中科院遗传与发育研究所副研究员，谢旗系中科院遗传与发育研究所研究员）