论文标题：Maintenance Immunosuppression in Kidney Transplantation: A Review of the Current Status and Future Directions

论文链接：https://www.mdpi.com/2077-0383/14/6/1821

期刊名：Journal of Clinical Medicine

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/jcm

肾移植作为终末期肾病（End-stage Kidney Disease, ESKD）的黄金标准疗法，其长期生存率和生活质量远超透析。然而，如何平衡免疫抑制剂的疗效与副作用，始终是移植领域面临的巨大挑战。2025年3月，来自梅奥诊所的Muhammad Ali Khan博士及其团队在Journal of Clinical Medicine发表综述，系统梳理了肾移植维持期免疫抑制方案的现状与未来。文章深入剖析了从经典的钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor, CnI）到新型生物制剂的演变，探讨了如何在预防排斥反应与减少药物毒性之间找到最佳平衡点。

图1. T细胞活化过程

一、研究背景：免疫抑制的“双刃剑”困境

自 1954 年首例同卵双胞胎肾移植成功以来，移植医学取得了巨大飞跃。特别是20世纪80年代环孢素的引入，极大地降低了急性排斥反应的发生率。然而，长期的移植器官存活率改善却遇到了瓶颈。目前的免疫抑制方案虽然有效，但存在明显的副作用：长期使用CnI会导致肾小管损伤和间质纤维化，而类固醇则增加了心血管事件概率和死亡率。因此，当前的研究致力于开发“去类固醇”或“去CnI”方案，旨在在保持疗效的同时，最大程度减少长期毒性。

二、机制解析：T 细胞激活的“关卡”阻断

理解免疫抑制剂的作用机制，关键在于剖析导致排斥反应核心的T淋巴细胞激活级联反应。T细胞的完全激活依赖于精细的双重信号：首先是抗原呈递细胞（Antigen-presenting cell, APC）通过主要组织相容性复合体（Major histocompatibility complex, MHC）将供体抗原呈递给 T 细胞以完成初步识别；其次是 CD28（T细胞表面的共刺激受体）与CD80/CD86（抗原呈递细胞表面的共刺激配体）结合产生的共刺激信号，这对于完全激活T细胞并防止其产生耐受至关重要。激活后，细胞内钙离子内流会激活钙调神经磷酸酶，促使活化T细胞核因子（Nuclear factor of activated T-cells, NFAT）去磷酸化并进入细胞核，进而推动白细胞介素-2（Interleukin-2, IL-2）转录。分泌的IL-2会进一步激活mTOR（Mammalian target of rapamycin, mTOR）级联反应，推动T细胞生长增殖，而现有的免疫抑制药物正是通过精准阻断上述这些步骤来发挥作用的。

三、现有方案：从“金标准”到“优化策略”

目前临床上广泛采用的维持性免疫抑制方案在不断演进。吗替麦考酚酸与他克莫司的组合构成了现代免疫抑制的基石，能够显著降低急性排斥和移植物丢失风险。为了减少代谢副作用，早期停用类固醇（Early steroid withdrawal, ESW）方案被应用于接受特定诱导治疗的患者中，有效改善了移植后糖尿病等问题。在替代方案方面，西罗莫司和依维莫司等mTOR抑制剂与低剂量CnI 联合使用，不仅在低免疫风险患者中疗效不逊于传统方案，还能降低巨细胞病毒等感染率。此外，通过阻断第二共刺激信号的贝拉西普（Belatacept）能带来更优越的长期移植物存活率与肾功能，其伴随的早期急性排斥风险已可通过初期短期重叠使用CnI予以有效克服。

四、未来展望：精准医疗与新靶点

尽管现有技术降低了急性排斥率，但长期的移植结局仍需突破。未来研究正聚焦于开发更精准的新型治疗靶点，例如正在进行早期人体试验的VEL-101。作为一种新型抗CD28单克隆抗体片段，它能直接阻断CD28以抑制效应T细胞刺激，同时保留具有免疫调节作用的CTLA-4功能，避免了传统方案可能抑制调节性T细胞的弊端。此外，推进新型疗法还需要确立如iBOX这样整合了肾小球滤过率、蛋白尿和组织学特征的动态预测风险模型。这类复合生物标志物已被欧洲药品管理局和美国FDA认可，其广泛的临床应用将极大加速新型免疫抑制策略的研发与落地，为肾脏移植患者带来更长效的健康护航。

期刊介绍

主编：Emmanuel Andrès, University Hospital of Strasbourg, France; Kent Doi, University of Tokyo, Japan

Journal of Clinical Medicine主要发表所有临床及临床前研究方面的论文，涵盖但不限于心脏病学、胃肠病学和肝胰胆病学、临床神经病学、肿瘤学、骨科、内分泌与代谢、肾脏科和泌尿科、流行病学与公共卫生、口腔科、肺病学、眼科、妇产科、免疫学、血液学、临床心理学与精神病学、耳鼻喉科、皮肤科、临床营养、临床康复、老年病学、临床药理学等研究领域。

2025 Impact Factor：3.3

2025 CiteScore：5.2

Time to First Decision：16.6 Days

Acceptance to Publication：2.8 Days