论文标题：Role of the Receptor for Advanced Glycation End Products (RAGE) and Its Ligands in Inflammatory Responses

论文链接：https://doi.org/10.3390/biom14121550

期刊名： Biomolecules

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/biomolecules

晚期糖基化终末产物受体（RAGE）是一种多配体细胞表面受体，属于免疫球蛋白超家族成员。RAGE几乎表达于所有免疫细胞，可被多种配体激活。许多RAGE配体是在炎症条件下由细胞释放的损伤相关分子模式（DAMPs）。尽管过去三十年间RAGE始终是研究焦点，但其配体激活机制仍未完全阐明。一篇题为“Role of the Receptor for Advanced Glycation End Products (RAGE) and Its Ligands in Inflammatory Responses”的文章综述了当前关于RAGE及其配体在炎症中作用的最新认识。

一. RAGE结构

RAGE由胞外域、单次跨膜结构域和短胞内区组成（图1）。RAGE包含一个N端信号肽（残基1-22），该信号肽在成熟蛋白（残基23-404）中被切除而缺失。信号肽促进受体插入内质网，并通过高尔基体向细胞膜转运。因此，RAGE在多种细胞类型表面均有表达，例如内皮细胞和肺泡细胞，同时也在免疫细胞（包括T细胞、B细胞和巨噬细胞）中表达。

图1. RAGE是一种跨膜蛋白，其胞外域由三个免疫球蛋白折叠结构域、一个可变型结构域（V-domain）和两个恒定型结构域（C1和C2）组成，还包含一个单次跨膜结构域和一个胞质尾部。

二. RAGE与其配体相互作用后激活的信号通路

RAGE与其配体的相互作用会激活多种信号通路，包括PI3K/AKT、MAPK/ERK以及JAK/STAT通路（图2）。这些不同信号通路的激活导致NF-κB、SP1和AP-1等转录因子的激活，从而进一步放大细胞反应。由于NF-κB响应元件存在于RAGE基因的启动子区域，其配体激活RAGE的结果是上调RAGE本身以及促炎性细胞因子的表达。

图2. RAGE依赖性信号传导通路概述。

三. RAGE在免疫细胞中的表达及其在免疫反应中的作用

RAGE的特殊之处在于它能被多种结构和功能各异的配体激活。目前已知的RAGE配体有晚期糖基化终末产物（AGEs）、高迁移率族盒1蛋白（HMGB1）、S100蛋白、溶血磷脂酸、β淀粉样蛋白、磷脂酰丝氨酸、补体蛋白C1q、甲状腺素转运蛋白（TTR）、胰岛淀粉样多肽（IAPP）及核酸。树突状细胞（DCs）通过呈递抗原并协助T细胞活化，在连接先天免疫与适应性免疫反应中发挥关键作用。AGEs可促进DCs成熟，增强其刺激T细胞的能力并上调RAGE表达。DCs释放的HMGB1通过作用于RAGE促进T细胞功能极化。DCs中HMGB1激活RAGE可导致初始T细胞分化为Th2和Th17细胞。HMGB1激活RAGE还可能导致哮喘中Treg与Th17失衡。在重症肌无力小鼠模型中，S100B激活RAGE可促使初始T细胞分化为Th1和Th17。

图3. DCs和T细胞中的RAGE及其配体。

与巨噬细胞有关的RAGE经RAGE配体激活可能导致多种疾病的发生发展。比如，AGEs激活RAGE可促进巨噬细胞从M2向M1极化，并在糖尿病多发性神经病变进展中发挥作用。S100A12/RAGE复合物可促进单核吞噬细胞迁移、诱导巨噬细胞分泌促炎细胞因子。HMGB1/核酸复合物通过RAGE依赖性途径调控炎性小体的激活与终止，并能诱导细胞死亡。巨噬细胞中RAGE与磷脂的相互作用可促进吞噬作用。HMGB1与LPS、IL-1β或核酸形成复合物时促进炎症反应。在肥胖小鼠模型中，RAGE介导巨噬细胞分泌IL-1β、IL-6和TNF-α。RAGE通过招募M2型巨噬细胞介导心肌纤维化。

图4. 巨噬细胞中的RAGE及其配体。

四. 结语

RAGE在炎症中的作用非常复杂，RAGE激活涉及许多与炎症相关的配体。开发配体特异性RAGE抑制剂的前景及其药理潜力是一个令人振奋的领域，未来可能会带来更有效的治疗方案。

Cross, K.; Vetter, S.W.; Alam, Y.; Hasan, M.Z.; Nath, A.D.; Leclerc, E. Role of the Receptor for Advanced Glycation End Products (RAGE) and Its Ligands in Inflammatory Responses. Biomolecules 2024, 14, 1550.

期刊介绍

主编：Lukasz Kurgan, Virginia Commonwealth University, USA;

Peter E. Nielsen, University of Copenhagen, Denmark

Biomolecles（ISSN: 2218-273X）出版范围涉及化学、生物学、分子医学和材料科学之间的交叉学科，重点关注生物活性和生物源物质的结构和功能、具有生物和医学意义的分子机制以及生物材料及其应用，目前已被SCIE (Web of Science)、Scopus、PubMed等数据库收录。

2025 Impact Factor：5.6

2025 CiteScore：9.3

Time to First Decision：16.6 Days

Acceptance to Publication：3.3 Days