论文标题：Emerging Insights into the Interplay Between PANoptosis and Autophagy in Immune Regulation and Immune-Mediated Inflammatory Diseases

论文链接：https://www.mdpi.com/2076-3271/13/4/310

期刊名：Medical Sciences

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免疫介导炎症性疾病（immune-mediated inflammatory diseases，IMIDs）包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、银屑病和炎症性肠病等一系列慢性疾病，其共同特点是免疫调节失衡、持续性炎症以及多器官受累。近年来，随着程序性细胞死亡研究的不断深入，PANoptosis作为一种整合细胞焦亡（pyroptosis）、凋亡（apoptosis）和程序性坏死（necroptosis）的新型细胞死亡方式，逐渐成为炎症性疾病研究的热点。同时，自噬作为维持细胞稳态的重要机制，不仅参与细胞器更新和代谢调控，还能够影响炎症小体活化及免疫反应。越来越多的研究表明，自噬与PANoptosis之间存在复杂而密切的相互作用，两者共同参与免疫介导炎症性疾病的发生和发展。本文综述了二者之间的分子联系及其在多种疾病中的作用，并讨论未来研究方向及潜在治疗策略。

自噬与PANoptosis的相互作用机制

作者指出，自噬不仅能够清除受损线粒体、炎症小体及危险相关分子模式（DAMPs），降低活性氧（ROS）水平，还能够维持PANoptosis较高的激活阈值，从而限制炎症性细胞死亡的发生。当自噬功能正常时，炎症小体持续受到清除，PANoptosis维持在较低水平；而当自噬因遗传因素、感染、炎症因子或代谢异常而受损时，ROS和DAMPs不断积累，NLRP3、AIM2等炎症小体被持续激活，最终促进PANoptosome复合物组装，引发PANoptosis。作者提出，自噬更像是PANoptosis的“阈值调节器”，决定细胞是维持稳态还是进入炎症性死亡状态。

尽管目前已经明确了两者之间存在密切联系，但仍存在一些争议。例如，大多数研究认为自噬能够抑制PANoptosis，通过降解炎症小体组分及RIPK3、Caspase-8等关键蛋白发挥保护作用；然而，也有研究发现，在某些感染或炎症环境下，自噬反而可能促进PANoptosis。此外，Caspase-8与自噬之间的双向调控、线粒体自噬在不同组织中的作用以及p62/SQSTM1在炎症调控中的具体功能仍有待进一步阐明。

自噬–PANoptosis在免疫介导炎症性疾病中的作用

综述认为，不同疾病虽然具有共同的炎症特征，但由于遗传背景、炎症微环境及代谢状态不同，自噬与PANoptosis之间的相互作用也呈现出明显差异。

在系统性红斑狼疮中，自噬功能障碍会增强Ⅰ型干扰素反应，促进线粒体ROS和氧化线粒体DNA积累，进一步提高ZBP1表达，降低PANoptosis激活阈值，导致中性粒细胞和浆细胞样树突细胞发生炎症性死亡，加重组织损伤。

类风湿关节炎则主要表现为滑膜巨噬细胞和成纤维样滑膜细胞中的PANoptosis激活。慢性TNF-α刺激抑制自噬通量，促进ROS积累，使细胞更容易发生PANoptosis，形成持续炎症与组织破坏的恶性循环。作者认为，这一过程体现了由“自噬耗竭”向“PANoptosis放大”的疾病特征。

在干燥综合征中，腺体上皮细胞自噬明显受损，导致内质网应激、细胞器清除障碍及DAMPs释放增加，促进炎症小体活化，为PANoptosis提供有利条件。这种以上皮细胞功能障碍为核心的机制，与系统性红斑狼疮和类风湿关节炎存在明显区别。

银屑病则表现为角质形成细胞和中性粒细胞共同参与的PANoptosis。角质形成细胞自噬能力下降，蛋白聚集及脂质代谢异常，加之STAT1/IRF1–AIM2信号持续活化，使PANoptosis不断增强，同时中性粒细胞发生GSDMD介导的炎症性死亡，共同维持慢性炎症环境。

炎症性肠病中，ATG16L1、NOD2及IRGM等自噬相关基因异常削弱了肠上皮细胞清除受损线粒体和炎症小体的能力，促进NLRP3、Caspase-1、Caspase-8及RIPK3信号活化，诱导PANoptosis发生。作者认为，肠道菌群、NOD2和ATG16L1构成了炎症性肠病中特有的上游调控轴，也是连接自噬缺陷与PANoptosis的重要机制。

未来研究方向

作者指出，目前关于自噬与PANoptosis关系的大多数证据仍来自不同细胞模型和动物实验，不同研究之间由于组织来源、炎症环境及代谢状态存在差异，导致结果并不完全一致。未来需要建立更加统一的实验体系，进一步明确线粒体自噬、异物自噬及内质网自噬等不同自噬途径在PANoptosis调控中的具体作用。同时，还应开发能够区分自噬依赖性和非依赖性PANoptosis的新型生物标志物，并结合转录组、蛋白组等多组学技术，提高疾病分层和精准治疗水平。

在治疗方面，调控自噬–PANoptosis轴具有广阔应用前景。现有研究提示，雷帕霉素、二甲双胍、亚精胺等促进自噬的药物，以及RIPK1/RIPK3、Caspase-1、NLRP3等PANoptosis关键分子的抑制剂，均有望减轻炎症反应和组织损伤。此外，黄芩苷等天然化合物也显示出同时调节自噬和抑制PANoptosis的潜力。

总结

综述认为，自噬与PANoptosis并非彼此独立，而是共同构成调控免疫稳态和炎症反应的重要网络。自噬通过维持细胞稳态和限制炎症信号，提高PANoptosis激活阈值；而自噬功能受损则促进炎症小体活化和PANoptosis发生，推动免疫介导炎症性疾病的发展。深入阐明二者之间的分子机制，不仅有助于理解不同疾病的发病特点，也将为开发针对自噬–PANoptosis轴的新型精准治疗策略提供重要理论基础。

Medical Sciences期刊介绍

主编： Prof. Dr. Antoni Torres, Universidad de Barcelona, Barcelona, Spain;

发表关于疾病分子与细胞过程的原创研究、综述及短篇通讯，促进对医学基本原理及生物学问题的深入理解。期刊已被Scopus, ESCI (Web of Science), PubMed, PMC, MEDLINE, CAPlus / SciFinder等数据库收录;

2025 Impact Factor: 5.9;

2025 CiteScore: 4.6;

Time to First Decision: 18.3 Days;

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