铁死亡是一种由脂质过氧化作用引起的铁依赖性细胞死亡，是结直肠癌（CRC）的一个有前景的治疗靶点，但其调控机制尚不清楚。Pirin（PIR）被认为是一种铁死亡抑制剂，通过脂质重塑起作用。

近期，新加坡A*STAR分子与细胞生物学研究所Vinay Tergaonkar/Wei Shi团队发现PIR在结直肠癌组织中显著上调，且其高表达与肿瘤生长及对铁死亡诱导剂（如Erastin和RSL3）的耐药性密切相关 。通过体内外实验证实，缺失PIR会导致脂质过氧化物（如MDA）和亚铁离子（Fe2+）的积累，从而显著增加肿瘤细胞对铁死亡的敏感性并抑制肿瘤进展 。

本文要点：

（1）机制上，铁死亡压力会触发抗氧化主调节因子NRF2的代偿性激活。NRF2能够直接结合到PIR的启动子区域并诱导其转录表达 。这种“压力-诱导”机制形成了一个负反馈保护回路：铁死亡诱导剂虽然引发氧化应激，但也通过激活NRF2-PIR轴来增强癌细胞的防御能力，从而导致耐药 。

（2）PIR作为一个转录共激活因子，直接结合并调控PLA2G4A 基因的表达。脂质组学分析显示，PIR的缺失会导致PLA2G4A下调，进而改变细胞膜磷脂的组成：富含多不饱和脂肪酸（PUFA，易发生脂质过氧化）的磷脂显著增加，而单不饱和/饱和脂肪酸（MUFA/SFA）磷脂减少。这种脂质谱的重塑使细胞膜处于一种“易铁死亡”的状态。

（3）在结直肠癌模型中，使用PLA2G4A的药理学抑制剂（AACOCF3）或者遗传阻断PIR-PLA2G4A轴，能够显著增强铁死亡诱导剂的抗肿瘤效果。这表明联合抑制PLA2G4A和诱导铁死亡是一种克服结直肠癌耐药性的有效新策略。

参考资料：

https://doi.org/10.1002/advs.202516385

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