研究背景：

肢端黑色素瘤（AM）是亚洲人群中最主要的黑色素瘤亚型，通常对免疫检查点抑制剂反应不佳，临床需求远未得到满足。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法在西方皮肤黑色素瘤患者中显示出良好疗效，但其在肢端黑色素瘤中的效果尚属未知。明确决定TIL疗法的疗效以及关键细胞和克隆特征，对于优化该疗法至关重要。

文章概述：

2026年1月5日天津医科大学肿瘤医院杨吉龙教授、李祥春教授、陈可欣及任秀宝教授团队联合在Advanced Science杂志(IF = 14.2)上发表名为”Single-Cell Dissection of Tumor-Infiltrating Lymphocytes Reveals Cellular Architecture Predictive of Therapeutic Efficacy in Acral Melanoma”的研究，首次报道了自体TIL疗法（LM-103）在中国晚期肢端黑色素瘤患者中的研究者发起临床试验结果。该研究的前期结果在2025年美国ASCO年会上曾有展示。目前的研究结果显示，在4例肢端黑色素瘤中该TIL细胞疗法实现了75%的疾病控制率与25%的客观缓解率，并包含一例持久的完全缓解。研究者通过整合单细胞转录组与T细胞受体测序，系统分析了输注产品、肿瘤及纵向外周血样本，首次揭示了对治疗有效的TIL产品富含T滤泡辅助细胞（Tfh）和中间耗竭CD8⁺ T细胞（TEX_int），并且完全缓解患者的持久免疫力与TEX_int克隆分化为祖细胞样耗竭T细胞并系统性持久存在相关。

Graphical Abstract从整体层面总结了本研究提出的核心模型。研究表明，TIL治疗的关键不在于回输多少T细胞，而在于是否将一个结构合理、功能协同、具有长期更新能力的免疫生态系统植入患者体内。其中：Tfh细胞 提供免疫组织与支持功能；TEX_int细胞 兼具效应能力与分化可塑性；二者共同促成 TEX_prog前体库 的形成，从而维持长期抗肿瘤免疫。这一研究将TIL疗效的评估从“数量导向”提升为“结构与质量导向”。

图文导读：

研究团队对4名晚期肢端黑色素瘤患者进行了LM-103 TIL治疗。图1A为试验与转化研究整合流程图。研究首先系统评估了临床疗效。结果显示，TIL治疗在本队列中实现了 75%的疾病控制率(DCR)及25%的客观有效率(ORR)，其中1例患者获得持续完全缓解。影像学随访显示，CR患者在治疗后6周即出现明显肿瘤缩小，并在12周达到完全缓解，且疗效在后续随访中得以维持，提示TIL治疗在该难治亚型中具备显著潜力。

图1.临床试验设计与疗效评估

本研究进一步通过对肿瘤、输注产品及治疗后外周血单细胞图谱的分析，通过对肿瘤组织、TIL产品及治疗后外周血的单细胞分析，研究构建了完整的免疫细胞图谱(图2)。值得注意的是，基线肿瘤中T细胞浸润程度与疗效并无直接相关性；相反，在治疗后12周，CR患者外周血中T细胞比例显著升高，占PBMC的约80%，明显高于SD患者。这一结果提示：TIL治疗的成功不仅依赖于初始肿瘤免疫环境，更取决于是否在体内建立并维持以T细胞为主导的系统性免疫状态。

图2.治疗前后免疫细胞组成的单细胞图谱分析

本研究对T/NK细胞亚群的深入分析揭示了决定疗效的关键细胞亚群状态。无应答者（Pt.2）的TIL产品以终末耗竭CD8⁺ T细胞（TEX_term）为主。相反，应答者（Pt.4）的产品则显著富集了CD4⁺ Tfh细胞、CD8⁺ TEX_int细胞及效应耗竭T细胞。此外，完全缓解患者的外周血中独特地富集了具有自我更新潜能的祖细胞样耗竭CD8⁺T细胞(TEX_prog)，提示建立了长效的抗肿瘤T细胞储备。

图3.TIL产品组成预测疗效并与持久免疫相关

细胞通讯分析进一步显示，疗效良好的患者(Pt.4)中，Tfh与TEX_int细胞之间存在更强的相互作用，并富集IL-16、CD40、CD70、FASLG等共刺激信号通路。这表明，有效的TIL治疗依赖于多种T细胞亚群之间的协同，而非单一效应细胞的作用。

图4.有效TIL产品具有由Tfh驱动的强大细胞通讯网络

通过整合TCR测序，研究揭示了持久疗效背后的克隆学基础：CR患者的TIL产品中存在高度扩增的优势TCR克隆;这些克隆主要分布于 Tfh 与 TEX_int 细胞中;治疗后12周，这些克隆并未消失，而是以TEX_prog（前体样耗竭）状态长期存在于外周。这说明：成功的TIL治疗不仅“杀伤肿瘤”，更是在体内建立了一个可持续更新的抗肿瘤T细胞库。

图5.克隆追踪揭示TEX_int细胞的扩增与谱系持久性是持久免疫的驱动力

结论与展望：

本研究首次在肢端型黑色素瘤中系统评估了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗的临床疗效，并结合单细胞与克隆层面的深度解析，系统阐明了其背后的免疫学机制。在临床层面，本研究证实TIL治疗在这一传统上对免疫治疗反应不佳的黑色素瘤亚型中仍可诱导显著且持久的临床获益，为肢端型黑色素瘤患者提供了一种具有现实可行性的治疗新选择。

在机制层面，本研究进一步首次提出并验证了以 T follicular helper（Tfh）细胞与中度耗竭CD8? T细胞（TEX_int）为核心的免疫轴，作为决定TIL治疗疗效的关键细胞亚群结构特征。通过整合单细胞转录组与TCR谱系分析，我们揭示了这一细胞生态系统不仅驱动初始抗肿瘤效应，还可在体内建立持久的前体样T细胞库(TEX_prog)，从而支持长期免疫控制。

这是目前首个系统报道肢端型黑色素瘤中TIL治疗临床疗效，并同步解析其免疫细胞生物标志物的研究。 该研究为未来TIL产品的质量评估、制造优化及疗效预测提供了明确、可操作的免疫学依据，也为TIL治疗策略在亚洲人群中的进一步推广和精准应用奠定了坚实基础。

该工作获得了国家自然基金项目(NSFC82473477)以及天津医科大学肿瘤医院“临床-基础”Co-PI项目(20250204)的资助。

论文信息

Single-Cell Dissection of Tumor-Infiltrating Lymphocytes Reveals Cellular Architecture Predictive of Therapeutic Efficacy in Acral Melanoma

Chao Zhang#, Wanyi Xiao#, Hongru Shen#, Fenge Li, Ting Li, Weihong Zhang, Haotian Liu, Ziwei Gao, Hongyu Wang, Xiubao Ren, Kexin Chen*, Xiangchun Li* & Jilong Yang*

Advanced Science

DOI:10.1002/advs.202521555

原文链接

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521555

期刊简介

Advanced Science 是 Wiley旗舰期刊 Advanced 系列中的一种完全开放获取的跨学科科学期刊，发表材料科学、物理、化学、医学、生命科学、环境科学、工程和社会科学等领域的前沿基础和应用研究。我们的使命是通过开放获取出版，使前沿创新的科学研究具有更广泛的可访问性。Wiley 的 Advanced 系列是全球公认的高影响力期刊系列，传播来自资深和青年研究人员的科学成果，帮助他们实现使命并扩大科学发现的影响力。

Advanced Science 2025年影响因子为14.1，五年平均影响因子为15.6，期刊引文指标1.74，CiteScore 为 18.1。在 2025年中国科学院院文献情报中心期刊分区表中，Advanced Science 入选综合类期刊一区TOP。