论文标题：Gut Microbiota and Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD): Emerging Pathogenic Mechanisms and Therapeutic Implications

论文链接： https://www.mdpi.com/2673-4389/5/1/11

期刊名：Livers

期刊主页： https://www.mdpi.com/journal/livers

文章导读

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病之一，其发生发展涉及遗传、代谢、环境等多种因素。近年来，越来越多的研究表明，肠道菌群失衡可能通过肠-肝轴影响肠道屏障功能、免疫调节及微生物代谢物产生，从而参与MASLD的发生和疾病进展。本文系统综述了肠道菌群在MASLD中的潜在致病机制、相关微生物特征、诊断标志物研究进展及以肠道菌群为靶点的干预策略，并指出，尽管现有研究显示肠道菌群具有重要研究价值，但多数证据仍基于既往NAFLD诊断标准且以相关性研究为主，采用MASLD新定义开展的人体研究仍相对有限，其临床诊断和治疗应用仍需更多高质量研究进一步验证。

MASLD相关肠道微生物特征及其研究现状

近年来，大量研究发现，MASLD患者普遍存在肠道菌群失调，其中细菌菌群改变最为明确，真菌及病毒（包括噬菌体）群落在MASLD中的潜在作用也逐渐受到关注。整体表现为肠道菌群组成失衡，部分有益共生菌减少、部分潜在致病菌增多，并伴随微生物多样性改变。动物实验和临床研究均提示，肠道菌群失调可能通过影响宿主代谢、免疫反应及炎症状态参与MASLD的发生和进展，不同疾病阶段、体重状态，以及采用MASLD新定义与既往NAFLD定义开展研究的人群之间，均可能存在差异化的微生物特征。然而，目前多数研究仍以相关性分析为主，结果易受地域、饮食、合并症及微生物检测方法等混杂因素影响，不同研究间异质性较大，现阶段尚未确立统一的MASLD微生物特征，也尚不能完全厘清肠道菌群失调与MASLD之间的因果关系。

肠-肝轴介导的微生物调控机制

肠-肝轴是肠道菌群影响MASLD发生发展的重要生物学基础。肠道菌群失调可破坏肠道黏液层及上皮紧密连接结构，增加肠道通透性，促使脂多糖（LPS）等微生物相关分子经门静脉进入肝脏，激活Kupffer细胞及Toll样受体等固有免疫通路，诱导炎症反应和纤维化；现有研究对此仍存在争议，肠屏障功能障碍究竟是MASLD发生的原因还是结果尚未明确，两者可能相互促进。菌群代谢产生的短链脂肪酸（SCFAs）、三甲胺N-氧化物（TMAO）及胆汁酸等代谢产物是肠-肝轴的重要调控介质。其中，丁酸具有较明确的抗炎和维护肠屏障作用，而乙酸、丙酸对肝脏脂质代谢的影响较为复杂，目前研究结果尚不一致；菌群介导胆碱代谢生成的TMAO与MASLD及代谢异常相关，可能通过影响脂质和胆汁酸代谢发挥作用；菌群失调还可改变胆汁酸组成，影响FXR、TGR5等信号通路，进一步扰乱糖脂代谢。与此同时，饮食、食品添加剂、抗生素及酒精等环境因素可进一步加重菌群失调和肠屏障损伤，形成相互促进的病理过程，可能参与MASLD的发生和进展，并推动疾病向MASH（代谢相关脂肪性肝炎）及肝纤维化等更严重阶段发展。

图 1. 肠-肝轴及肠道菌群失调参与NAFLD/MASLD发病的主要机制

微生物生物标志物及靶向治疗策略

肝活检仍是MASLD诊断的金标准，但由于具有有创性，基于肠道微生物及其代谢物的无创生物标志物成为研究热点。现有研究提示，粪便菌群组成、韦荣菌科等特定菌群以及血清/粪便短链脂肪酸、TMAO、胆汁酸等代谢物具有辅助评估MASLD及疾病分期的潜力，结合宏基因组、转录组和代谢组等多组学模型有望进一步提高诊断性能，但菌群标志物易受年龄、饮食、药物及生活方式等混杂因素影响，检测成本较高，尚缺乏统一标准，暂未广泛应用于临床。在靶向肠道菌群治疗方面，益生菌、益生元和合生元可调节肠道微生态，部分研究提示其可能改善肝脏炎症、脂质代谢及相关临床指标，但随机对照试验总体样本量较小、干预周期较短，不同菌株和配方疗效存在差异，研究结果尚不一致；噬菌体疗法仍处于早期研究阶段，粪菌移植可重塑肠道菌群，并可能改善肝脂肪沉积及代谢指标，但仍面临供体筛选、感染风险及长期疗效不明确等问题。除此之外，FXR激动剂、GLP-1受体激动剂、FGF类似物、PPAR激动剂及THR-β激动剂等靶向肠-肝轴相关通路的新型药物已进入研发或临床应用阶段，可改善肝脂肪变性、炎症及纤维化，其对肠道菌群的影响仍值得进一步研究。总体而言，各类微生物相关诊疗策略具有良好应用前景，但仍需更多大样本、长期、高质量临床试验进一步验证其有效性、安全性及临床应用价值。

未来研究方向与展望

针对肠道菌群与MASLD领域，未来研究仍有多个重要方向。首先，应进一步统一微生物样本采集、检测及分析的标准化流程，依托大样本人群队列，结合宏基因组、转录组、代谢组等多组学技术，开发并验证稳定可靠的肠道微生物无创生物标志物，提高MASLD尤其是MASH的早期识别和疾病分层能力。其次，应开展大样本、长期随机对照试验，系统评价益生菌、益生元、合生制剂及粪菌移植等微生态干预策略的有效性、安全性及适宜应用方案，同时进一步阐明FXR、GLP-1等新型药物与肠道菌群之间的相互作用。进一步结合肠道菌群特征及宿主因素，探索个体化干预策略，推动精准医学的发展。此外，鉴于现有多数研究仍基于既往NAFLD诊断标准，未来亟需开展更多采用MASLD新定义的人体研究，以明确新诊断框架下肠道菌群特征及微生态干预的临床价值。总体而言，未来应加强高质量临床证据积累，推动微生物相关诊断与干预策略向标准化、规范化和临床转化发展，为MASLD的精准防治提供更加可靠的科学依据。

小结

越来越多证据表明，肠道菌群失调是MASLD发生和进展的重要相关因素。肠-肝轴及其介导的免疫调节、肠屏障功能和微生物代谢产物等机制为阐释疾病发病机制提供了新的研究视角。近年来，肠道微生物生物标志物及以菌群为靶点的干预策略在MASLD的早期诊断、疾病分层和治疗方面展现出一定应用潜力，但现有研究大多基于既往NAFLD诊断标准，证据仍以相关性分析为主，受人群、饮食、检测方法及试验设计等因素影响，不同研究结果存在较大异质性，临床应用尚缺乏统一标准与充足的高质量证据支持。未来需进一步开展基于MASLD新定义的大样本、高质量研究，进一步阐明肠道菌群与MASLD之间的因果关系，完善标准化检测体系，并推动微生物相关诊断与干预策略的临床转化，为MASLD的精准防治提供更加可靠的科学依据。

期刊简介

Livers (ISSN: 2673-4389)是一个国际型开放获取英文学术期刊，期刊主题涵盖所有形式的肝炎，酒精性肝病，非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂性肝炎，肝硬化，胆道疾病，药物性肝损伤，遗传性和代谢性肝病及其并发症，癌症与药物代谢，肝细胞癌，肝纤维化，肝病免疫学，肝病学营养，肝病病理学，肝病的诊断和治疗。为肝病学多学科领域的基础、转化和高级临床研究提供平台。目前已被 ESCI（Web of Science）、Scopus 等国际权威数据库收录。

	主编： Prof. Dr. Hartmut W. Jaeschke University of Kansas Medical Center, Kansas City, KS 66160, USA
	副主编：Prof. Dr. Ralf Weiskirchen RWTH University Hospital Aachen, D-52074 Aachen, Germany