代谢重编程和免疫逃逸是癌症的两个基本特征。然而，它们并不是相互排斥的。肿瘤微环境内营养物质和信号通路的动态变化驱动癌细胞的代谢重编程，代谢相关基因的改变不仅诱导了癌细胞的耐药性，同时也促进效应细胞的免疫抑制【1】。课题组前期在Gene & Disease期刊发表题为Cancer-associated fibroblasts derived fibronectin extra domain A promotes sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma cells by activating SHMT1的文章，揭示了来源于癌症相关成纤维细胞的纤连蛋白外结构域A（FN-EDA）刺激HCC细胞中关键的一碳代谢关键酶SHMT1的上调，通过TLR4/NF-kB从而对抗索拉非尼诱导的氧化应激，促进HCC索拉非尼耐药性。与传统的Warburg效应相比，结直肠癌的进展更依赖于脂质代谢【2】。然而，糖脂代谢重编程是否影响肿瘤和免疫细胞之间的串扰尚不清楚。魏之浩教授团队之前的研究表明，SIRT1是糖酵解和脂肪酸氧化之间代谢转换的关键分子，其上调可使肿瘤细胞能够适应葡萄糖剥夺，促进肿瘤进展【3】。鉴于SIRT1在肿瘤细胞中的高表达可以影响细胞因子的表达和分泌，从而影响肿瘤的生长和转移，进一步探索SIRT1是否抑制肿瘤免疫是必要的。

近日，课题组在Advanced Science期刊发表题为Metabolic-Immune Suppression Mediated by the SIRT1-CX3CL1 Axis Induces Functional Enhancement of Regulatory T Cells in Colorectal Carcinoma的封面文章，文章发现结直肠癌细胞通过SIRT1-CX3CL1轴促进Treg介导的免疫抑制，CX3CL1-CX3CR1信号通路在诱导抑制性Treg的表型分化和功能增强中起着关键作用，该研究表明代谢重编程和免疫抑制协同促进结直肠癌细胞在应激环境中的生存进展。

首先，作者在前期工作揭示SIRT1调节肿瘤细胞糖脂代谢转换促进肿瘤进展的基础上，发现结直肠癌中SIRT1高表达伴随以Treg功能增强、CD8⁺T细胞耗竭增加的抑制性免疫微环境。通过肿瘤细胞与T细胞间接共培养实验发现，SIRT1高表达结直肠癌细胞存在通过旁分泌途径诱导CD8⁺T耗竭的潜力。接下来SIRT1与细胞因子相关性分析结果提示，结直肠癌细胞通过SIRT1上调了CX3CL1的表达及分泌。SIRT1作为去乙酰化酶具有调节转录因子乙酰化水平，影响其核定位发挥功能的作用，RNA-seq测序结果显示，结直肠癌中SIRT1水平主要影响到FOXO家族表达水平。作者通过免疫共沉淀、免疫荧光及点突变等实验技术，证明SIRT1能够去乙酰化FOXO1促进其核转位发挥转录因子作用上调CX3CL1水平。进一步的数据分析及使用CX3CL1处理CD8⁺T细胞或CD4+/CD8⁺混合T细胞发现，CX3CL1诱导CD8⁺T细胞耗竭依赖于CD4⁺T细胞的参与，在免疫、肿瘤人源化的NCG小鼠荷瘤模型中作者取得了相同的结论。作者从临床收集结直肠癌组织并对其中CD45⁺淋巴细胞进行单细胞测序，拟时轨迹分析发现Treg细胞从TCF7+向TNFRSF9+分化并增强免疫抑制功能，同时结直肠癌浸润Treg中CX3CR1与TNFRSF9存在显著共定位。上述结果均表明结直肠癌细胞高表达SIRT1分泌CX3CL1，通过CX3CL-CX3CR1信号通路增强Treg功能诱导CD8⁺T细胞耗竭，是结直肠癌抑制性免疫微环境的重要原因。作者最后通过结直肠癌组织芯片多色荧光证实，CX3CL1预示着结直肠癌中更高水平的Treg浸润及更差的预后，同时CX3CR1抑制剂JMS-17-2在人源化荷瘤NCG小鼠治疗中与抗PD-1免疫治疗能够具有协同作用。这些结果表明，阻断CX3CL1-CX3CR1信号通路可能是提高结直肠癌免疫治疗疗效的潜在靶点。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202404734

参考文献

1.Arner E. N. and Rathmell J. C. (2023). Metabolic programming and immune suppression in the tumor microenvironment. Cancer Cell41:421-433. DOI:10.1016/j.ccell.2023.01.009

2.Ecker J., Benedetti E., Kindt A. S. D., et al. (2021). The Colorectal Cancer Lipidome: Identification of a Robust Tumor-Specific Lipid Species Signature. Gastroenterology161. DOI:10.1053/j.gastro.2021.05.009

3.Wei Z., Xia J., Li J., et al. (2023). SIRT1 promotes glucolipid metabolic conversion to facilitate tumor development in colorectal carcinoma. Int J Biol Sci19:1925-1940. DOI:10.7150/ijbs.76704

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