研究背景：

肺癌是严重威胁人类健康的重要公共卫生问题，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占绝大多数。尽管抗PD-1/PD-L1免疫治疗显著改善了部分患者的预后，但肝转移的发生往往导致治疗敏感性明显下降。NSCLC肝转移灶通常呈现“冷”肿瘤特征，如CD8⁺ T细胞浸润不足和肿瘤免疫原性降低，限制了免疫治疗效果。近年来研究表明，肿瘤物理微环境（TPME）在调控肿瘤免疫微环境（TIME）及治疗应答中具有重要作用。然而，在NSCLC肝转移过程中，由器官特异性差异（如周期性机械刺激缺失及ECM硬度变化）所导致的TPME改变，如何影响TIME并介导免疫治疗低反应性仍缺乏系统认识。因此，阐明器官特异性TPME在NSCLC肝转移免疫耐受中的作用机制，对于提出新的免疫治疗增敏策略具有重要意义。

文章概述：

该研究揭示了一种免疫治疗的力学增敏策略，通过激活力敏感蛋白Piezo1，可以有效克服非小细胞肺癌（NSCLC）肝转移的免疫治疗抵抗。力学和生化激活Piezo 1均可通过FAK-YAP信号轴同时上调PD-L1表达和CXCL10分泌，将肝转移病灶从"冷"肿瘤转化为"热"肿瘤。数学建模进一步揭示，周期性拉伸会改变NSCLC细胞中PD-L1/CXCL10表达对ECM刚度的响应规律，使其从双峰分布转变为单峰分布。在小鼠肝转移模型中，Piezo1激动剂与抗PD-1疗法联合使用显著改善了免疫治疗反应。这些发现阐明了器官特异性物理微环境异质性影响免疫治疗响应的机制，凸显了Piezo1作为NSCLC免疫治疗中力-生化耦合作用靶点的潜力，体现了“力医学 (Mechanomedicine)”这一新兴交叉领域在医学临床上的重要应用前景。

研究内容

图1：TIME和TPME的差异均与NSCLC肝转移免疫治疗反应不佳相关。a）同一患者（n = 35）原发肺癌（PL）与肝转移（LM）病灶在四个不同抗 PD-1 免疫治疗阶段的疗效比较。b）同一患者（n = 7）在不同治疗阶段PL与LM病灶的肿瘤退缩率比较。c）同一患者在基线及不同抗PD-1治疗阶段PL与LM病灶的 CT 图像。d）PL与LM组织中PD-L1、CD8⁺T细胞和CXCL10的免疫组织化学染色。e-f）PL 与 LM 病灶中PD-L1的表达水平、CD8⁺T细胞百分比及其绝对数量、CXCL10 的表达水平。i）采用原子力显微镜（AFM）测量患者组织的杨氏模量。j）患者吸气期与呼气期的CT图像以及呼吸应变范围。k）PL与LM部位TIME与TPME差异的示意图

图2：Piezo1激活主导NSCLC肝转移中的PD-L1和CXCL10表达上调。a）可调基质刚度的拉伸平台上细胞培养的示意图。b）14 kPa和52 kPa水凝胶上NSCLC细胞H1299经Yoda1或周期性拉伸处理后的Western blot结果。c）YAP 的免疫荧光图像。d）FAK^Tyr397 的免疫荧光图像。e）YA核/胞质比值的定量分析。f）H1299细胞中FAK^Tyr397黏附结构长度的定量分析。g）在不同刚度水凝胶上培养并结合或不结合周期性拉伸条件下，细胞YAP核/胞质比值的变化。h）数学模型示意图以及对不同基质刚度并结合或不结合周期性拉伸条件下细胞黏附长度变化的预测。i）H1299细胞培养上清中 CXCL10 表达水平

图3：Piezo1激活有望成为提高肺癌肝转移免疫疗效的有效治疗策略。a）小鼠模型构建及药物给药时间安排示意图。b）肝转移肿瘤的图像。c）肿瘤体积的定量分析。d）多重免疫组织化学染色结果。e）活化 YAP 的免疫组织化学染色。f）各标志物荧光强度的定量分析。g）活化 YAP 细胞数量的定量分析

图4：研究机制示意图

论文信息：

Piezo1 Activation Improves NSCLC Liver Metastasis Immunotherapy by Overriding Matrix Stiffness-Mediated Bimodal PD-L1/CXCL10 Regulation

Tian Zhang, Yuan Li, Bo Cheng, Zhao Xu, Mengjie Liu, Jinteng Feng, Yixue Bai, Yang Yu, Panpan Jiang, Luying Geng, Feng Xu,* and Hui Guo*

Advanced Science

DOI:10.1002/advs.202501335

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501335

期刊介绍：

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