期刊名：Genes

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Genes期刊2024-2025高引文章荐读，为您提供最受欢迎的研究进展！

基因调控在乳腺癌与卵巢癌发生发展中的作用正不断被深入解析。通过对转录因子调控、顺式调控元件互作、关键信号通路传导以及染色质可及性等核心机制的系统研究，学者们逐步揭示了复杂的转录与调控网络如何驱动肿瘤发生、进展及转移。在肿瘤微环境与应激响应方面，缺氧、炎症及代谢压力等因素可诱导全基因组范围的表达重编程，激活促肿瘤或抑肿瘤相关基因的协同调控，从而塑造肿瘤细胞的适应性表型。在肿瘤表型与临床特征层面，关键调控模块参与调控细胞增殖、凋亡逃逸、侵袭转移以及激素受体信号通路，同时影响药物敏感性与耐药性的形成，为靶向治疗提供了重要分子基础。此外，调控位点的遗传变异及表达数量性状位点（eQTL）与肿瘤易感性、分子分型及患者预后密切相关，可作为精准医学中的潜在生物标志物与治疗靶点。随着高通量转录组学与表观调控组学技术的快速发展，基因调控研究不仅加深了对乳腺癌与卵巢癌复杂分子网络的理解，也为个体化治疗策略、早期诊断及新型靶向药物开发提供了关键理论依据与技术路径。

1. Genetic Basis of Breast and Ovarian Cancer: Approaches and Lessons Learnt from Three Decades of Inherited Predisposition Testing

遗传性易感性检测三十年的方法与经验：乳腺癌与卵巢癌的遗传基础

https://www.mdpi.com/2073-4425/15/2/219

BRCA1 和 BRCA2 中发生的生殖系变异可导致遗传性乳腺癌与卵巢癌（HBOC）综合征，使个体更易罹患乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌及腹膜癌。这类肿瘤通常伴随较高频率的基因组异常，并与较差的预后相关。这两种基因在维持基因组稳定性方面发挥关键作用，尤其参与同源重组（HR）DNA 修复过程, 这是一种用于修复 DNA 双链断裂的高保真修复机制。除在 HBOC 发病机制中的作用外，HR 功能受损也已成为重要的治疗靶点，例如通过应用多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂进行干预。在本综述中，我们将介绍 BRCA1 和 BRCA2 所调控的 HR 分子机制，并探讨其在 PARP 抑制剂敏感性中的作用框架。我们还将系统分析乳腺癌与卵巢癌的遗传结构，涵盖高、中、低外显率的易感基因，并综合考虑生殖系与体细胞变异。最后，我们进一步讨论更高层次的基因组复杂性，例如多基因风险评分（polygenic risk scores）等新兴方法，以期优化乳腺癌与卵巢癌的治疗与预防策略。

2. Exploring the Role of the MUTYH Gene in Breast, Ovarian and Endometrial Cancer

探讨 MUTYH 基因在乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌中的作用

https://www.mdpi.com/2073-4425/15/5/554

在部分乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌患者中检测到了MUTYH胚系单等位基因变异，提示该变异可能在疾病易感性中发挥作用；但由于其致病机制通常为隐性遗传，该变异的临床意义仍不明确。因此，本研究旨在探讨 “肿瘤组织中另一等位基因可能发生‘二次打击’” 这一假设。采用 Sanger 测序法检测肿瘤 DNA 中的MUTYH二次变异，并通过免疫组化评估其蛋白表达水平。我们检测到 1 个意义未明变异、1 个致病性解读存在争议的变异，以及 3 个良性 / 可能良性变异；半数患者的肿瘤组织中未检测到MUTYH蛋白表达，其余患者的蛋白表达水平则呈下降趋势。本研究结果未能证明胚系单等位基因MUTYH变异可通过体细胞的杂合性缺失（LOH）机制增加癌症风险；但多数肿瘤中存在的MUTYH蛋白缺失或部分丢失现象提示，无论MUTYH的基因状态如何，该蛋白均存在表达失调的情况。

3. Genomic Features of Homologous Recombination Deficiency in Breast Cancer: Impact on Testing and Immunotherapy

乳腺癌中同源重组缺陷的基因组特征：对检测与免疫治疗的影响

https://www.mdpi.com/2073-4425/15/2/162

基因组不稳定性是公认的癌症标志之一。同源重组修复（HRR）通路在纠正人类细胞中 DNA 损伤导致的双链断裂（DSB）方面发挥着关键作用。传统上，HRR 通路中的BRCA1/2基因一直被用于检测其与乳腺癌的关联。然而，研究表明，包含多达 50 个基因的 HRR 通路缺陷（HRD，也称为 “BRCAness”）与肿瘤发生以及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARP 抑制剂）、铂类化疗和免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗敏感性相关。目前，关于 HRD 评分尚未形成可靠的共识。新出现的证据表明，只有部分乳腺癌患者能从基于 ICI 的免疫治疗中获益。目前，程序性死亡配体 1（PD-L1）表达和肿瘤突变负荷（TMB）虽存在局限性，但仍被用作预测乳腺癌患者 ICI 治疗良好结局的生物标志物。临床前研究表明，HRR 通路与 PD-L1 表达之间存在相互作用。本综述概述了目前对 HRD 在基因组不稳定性中作用的理解，这种不稳定性会导致乳腺肿瘤发生，并梳理了各项临床试验的结果。此外，我们还讨论了将 HRD 靶向治疗与免疫治疗相结合的潜在策略，以期为乳腺癌患者实现最佳的临床治疗效果。

4. In Silico Prediction of BRCA1 and BRCA2 Variants with Conflicting Clinical Interpretation in a Cohort of Breast Cancer Patients

乳腺癌患者队列中BRCA1和BRCA2临床解读存在争议变异的计算机模拟预测分析

https://www.mdpi.com/2073-4425/15/7/943

BRCA1/2 胚系变异与遗传性乳腺癌 - 卵巢癌综合征的发病风险升高相关。基于二代测序（NGS）的基因检测技术，检出了大量意义未明变异（VUS）或致病性解读存在争议（CIP）的变异。这类 CIP/VUS 变异的识别结果通常被认为是 “结论性不足” 的，无法为患者及无症状携带者的临床管理提供可操作的指导，因此，对这类变异的评估与分类仍是临床面临的重大挑战。本研究旨在探究多种计算机模拟预测工具（PolyPhen-2、SIFT、Mutation Taster 及 PROVEAN），能否预测 BRCA1/2 CIP/VUS 变异的潜在临床影响与意义，进而为乳腺癌患者的临床管理提供参考。研究队列纳入 860 例乳腺癌患者，其中 10.6% 的患者携带 BRCA1 或 BRCA2 CIP/VUS 变异，且这类变异以 BRCA2 基因序列的改变为主（占 85%）。在所有 55 个变异中，有 42 个被至少一种计算机模拟工具预测为 “有害变异”；四种工具的预测结果达成一致的比例为 45.5%。此外，当使用四种工具中的三种进行联合分析时，在 42 个变异中，有 12 个（28.6%）变异的预测结果达成了最高一致性共识。研究表明，这类预测工具可辅助识别具有潜在有害效应的变异；但不同算法间的一致性较低，提示在应用生物信息学方法的同时，仍需结合患者的个人病史与家族史进行综合判断。

5. Loss of Heterozygosity (LOH) Affecting HLA Genes in Breast Cancer: Clinical Relevance and Therapeutic Opportunities

影响乳腺癌中HLA基因的杂合性缺失（LOH）: 临床意义与治疗机遇

https://www.mdpi.com/2073-4425/15/12/1542

主要组织相容性复合体（MHC）I类分子（或人类白细胞抗原I类分子）在抗肿瘤适应性免疫中发挥关键作用。它们能够向细胞毒性T细胞呈递特异性的肿瘤新抗原，从而诱导抗肿瘤细胞毒性免疫反应。HLA分子整体或部分缺失会抑制免疫系统识别并清除癌细胞的能力。杂合性缺失（LOH）是一种常见且不可逆的基因组改变，广泛发生于包括乳腺癌在内的大多数人类肿瘤中。发生在6号染色体、涉及HLA基因的LOH（即LOH-HLA）会导致一个HLA单倍型的丢失，并与肿瘤进展及免疫治疗反应较差密切相关。因此，在抗原呈递过程中起关键作用的基因或整个染色体区域的丢失，对于乳腺癌中新型预后及临床生物标志物的探索具有重要意义。本综述总结了LOH-HLA在乳腺癌中的作用，探讨其在肿瘤免疫逃逸与肿瘤进展机制中的贡献，并讨论其在癌症治疗中的潜在靶向价值。

6. Does BRCA Mutation Status Influence Ovarian Cancer Onset Timing and Patients’ Treatment Outcomes?

BRCA突变状态是否会影响卵巢癌的发病时间及患者的治疗结局？

https://www.mdpi.com/2073-4425/16/8/883

BRCA1和BRCA2基因突变是卵巢癌已知的重要风险因素，同时也与铂类化疗的治疗反应相关。然而，其对患者预后的确切影响仍未完全明确。本研究旨在探讨BRCA突变状态对高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者发病年龄及治疗结局的影响。本单中心回顾性研究纳入2018年6月至2023年4月期间新诊断的FIGO III期和IV期HGSOC患者。收集并分析患者年龄、肿瘤组织学类型、CA125水平、BRCA突变状态、治疗方式（新辅助或辅助化疗）及手术结局等临床资料。采用Kaplan–Meier法及log-rank检验进行生存分析。在25例患者中检测到致病性突变（BRCA1 15例，BRCA2 10例）。BRCA突变携带者的确诊年龄显著低于非携带者（中位年龄58.78岁 vs 66.81岁；p < 0.001），其中BRCA1携带者的确诊年龄最低（中位46.52岁）。研究未发现BRCA携带者与非携带者之间在无进展生存期（PFS）方面存在统计学差异。然而，BRCA1突变患者的总生存期（OS）显著改善（p = 0.036），而BRCA2携带者未观察到显著的OS差异。BRCA突变，尤其是BRCA1突变，与卵巢癌更早发病相关。BRCA1突变可能是高级别浆液性卵巢癌患者总生存期的有利预后因素。本研究提示不同BRCA突变具有不同的临床意义，并支持在更大样本队列中进一步研究其对预后的影响。

7. Differential Expression of Epstein-Barr Virus Sequences in Various Breast Cancer Subtypes

Epstein-Barr病毒序列在不同乳腺癌亚型中的差异表达

https://www.mdpi.com/2073-4425/16/7/756

乳腺癌是女性中最常见的新发癌症类型，也是该人群癌症相关死亡的第二大原因。目前，病毒因素在该疾病及其不同亚型的病因学、异质性及发病机制中的作用尚未得到确凿证实。因此，本研究首先通过验证一种假设来探讨这一问题：致癌病毒Epstein–Barr病毒（EBV）可能参与乳腺癌的发生发展过程。具体方法是比较不同乳腺肿瘤亚型与正常对照乳腺组织中EBV基因序列的差异表达及其潜在功能作用。本研究利用已有的深度测序RNA-seq数据集，包括17例乳腺肿瘤样本和3例正常乳腺组织对照样本，对EBV基因序列的差异表达进行分析。结果显示，与正常乳腺组织相比，肿瘤组织中归一化的EBV表达序列总量高出约3倍。同时，我们发现EBV在乳腺癌中26个已知基因类别中的转录序列表达存在差异。在肿瘤中，共检测到17个基因存在EBV特异性转录序列表达，其中9个基因在不同乳腺癌亚型中呈现显著差异表达。此外，作为概念验证研究，我们首次报道：对差异表达的整合EBV转录序列进行功能分析发现，这些序列具有生成新型EBV miRNA的潜在能力。研究提示，这些整合的EBV序列可能参与乳腺癌及其更具侵袭性亚型的发病机制。目前相关功能作用仍在进一步研究中。

8. The Current State of Breast Cancer Genetics in Populations of African Ancestry

非洲裔人群中乳腺癌遗传学研究的现状

https://www.mdpi.com/2073-4425/16/2/199

乳腺癌（BC）是全球范围内重要的公共卫生负担，尤其在女性人群中更为突出，并且不同人群之间存在显著差异。值得注意的是，非洲裔女性通常在更年轻的年龄罹患乳腺癌，且疾病表现更具侵袭性，并伴随更高的转移发生率。包括BRCA1和BRCA2基因在内的遗传学研究表明，不同人群在乳腺癌易感性方面存在特异性的遗传变异。尽管近年来针对非洲及非洲后裔人群乳腺癌遗传学的研究有所开展，但与欧洲裔人群相比，该领域的研究仍然相对有限。社会经济因素进一步加剧了弱势人群所面临的挑战，并影响疾病结局及治疗效果。本综述系统回顾了非洲及非洲后裔人群中的乳腺癌研究文献，重点总结了与不同乳腺癌亚型、治疗反应及疾病进展相关的人群特异性遗传变异。然而，样本量不足以及缺乏遗传祖源信息限制了精准风险分层和个体化治疗策略的发展。未来，通过扩大研究规模、完善数据收集体系以及加强多样性人群的遗传分析，将是减少种族差异、推动全球乳腺癌诊疗进步的关键方向。

9. Screening Methods to Discover the FDA-Approved Cancer Drug Encorafenib as Optimally Selective for Metallothionein Gene Loss in Ovarian Cancer

筛选方法用于发现FDA批准的抗癌药恩考拉非尼（Encorafenib）对金属硫蛋白基因缺失型卵巢癌具有最佳选择性

https://www.mdpi.com/2073-4425/16/1/42

人类 11 个金属硫蛋白编码基因均位于 16q13 号染色体上。整条通路的基因成簇分布于一小段染色体区域，这在人类遗传学中较为罕见。由于实体瘤（尤其是高级别浆液性卵巢癌，HGSC）的单等位基因非整倍体发生率较高，该区域常发生缺失。目前尚无研究阐明金属硫蛋白低表达的癌细胞可能存在何种治疗脆弱性。本研究对美国 FDA 获批的小分子抗癌药物进行筛选，旨在找到对金属硫蛋白低表达卵巢癌具有最优靶向效果的药物。采用不同筛选策略进行比较，并设置溶剂对照组以及氯化镉作为阳性对照，用于验证对低金属硫蛋白细胞具有选择性杀伤作用。实验使用CAOV3细胞系，该细胞系仅表达两种金属硫蛋白亚型，并通过shRNA敲低主要表达的MT2A基因。随后对FDA批准的小分子药物库进行筛选。 最优检测方法采用Hoechst 33342核染色，并结合自动化荧光显微镜进行细胞数量计数。研究发现，RAF抑制剂恩考拉非尼（Encorafenib）在MT2A敲低细胞中相较于对照组显示出最显著的选择性细胞毒性作用。基于Hoechst 33342核染色并通过荧光显微镜分析的筛选平台具有低变异性和中等通量的优势，适用于癌细胞存活/损失筛选。低金属硫蛋白表达的卵巢癌细胞对RAF抑制剂恩考拉非尼表现出潜在的脆弱性。

10. Examining the Concordance of Detection of Hereditary Cancer Gene Variants Between Blood, Tumour, and Normal Tissue in Patients with High Grade Serous Ovarian Carcinoma

高级别浆液性卵巢癌患者中血液、肿瘤组织及正常组织对遗传性癌症基因变异检测一致性的研究

https://www.mdpi.com/2073-4425/16/11/1260

遗传咨询及BRCA1/2生殖系检测是高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者的标准治疗流程。尽管肿瘤检测能够可靠识别遗传性癌症相关基因中的致病变异，但无法区分体细胞变异与生殖系变异。对手术过程中获取的非肿瘤（正常）组织进行同步检测，可能有助于优化生殖系检测的分流策略以及临床遗传学转诊。本研究旨在评估肿瘤组织、正常组织与外周血之间对遗传性变异检测的一致性，以确定存档的正常组织是否能够可靠识别生殖系致病变异。纳入2019年4月至2020年11月期间接受靶向二代测序（NGS）肿瘤检测并检出致病变异，同时完成生殖系遗传性癌症基因panel（HCP）检测的HGSOC患者。生殖系检测采用来源于初次手术切除的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）正常组织样本。对肿瘤、正常组织及生殖系（血液）样本的变异结果进行比较，以评估一致性以及假阴性和假阳性率。共41例患者在BRCA1/2或其他HCP基因中检测到肿瘤相关致病变异。其中24例同时携带对应的生殖系致病变异。在这24例中，有23例获得了存档正常组织样本，所有生殖系变异均在正常组织中被检测到，实现100%一致性。在17例无生殖系变异的患者中，其对应正常组织样本均未检测到变异，同样达到100%一致性，未发现假阳性或假阴性结果。对手术切除后的正常组织进行NGS检测，可可靠识别HGSOC患者中的生殖系致病变异。将该方法纳入临床流程有助于优化患者的遗传学评估与转诊管理。

Genes期刊介绍

主编：Selvarangan Ponnazhagan, The University of Alabama at Birmingham, USA

期刊主题涵盖了与DNA、RNA、染色体、基因、遗传学和多组学相关的所有内容。下设18个专题，从人类、动物、植物、微生物、分子遗传、种群进化和高新技术等多个角度全方位审视遗传学和基因组学的前沿研究。