广东省医学科学院广东省人民医院肾内科余学清、华中科技大学同济医学院公共卫生学院王超龙等在MedScience发表研究论文《通过全基因组整合分析确定中国汉族人群IgA肾病易感基因位点和相关细胞类型》（Identification of susceptibility loci and relevant cell type for IgA nephropathy in Han Chinese by integrative genome-wide analysis）。本研究通过整合汉族人群IgA肾病的全基因组关联研究（GWAS）数据、跨性状分析（结合炎症性肠病和哮喘的GWAS数据）及功能注释，鉴定出7个新的疾病易感位点，并明确了PMA-I刺激的CD4⁺CD25^-IL17⁺ Th17细胞是与疾病最相关的核心细胞类型，为揭示IgA肾病的遗传机制及开发靶向治疗策略提供了重要依据。

IgA肾病是全球范围内常见的原发性肾小球肾炎，其特征是免疫球蛋白A在肾小球系膜区沉积，并伴随系膜细胞增殖和细胞外基质积累等多种组织病理学改变。据统计，约25%至50%的IgA肾病患者在确诊后20年内会进展至终末期肾病，给患者和医疗系统带来沉重负担。尽管目前已有多项全基因组关联研究发现了数十个与IgA肾病相关的易感基因位点，但这些位点仅能解释约11%的疾病风险，仍有大量遗传机制尚未明确。近年来，黏膜-肾脏轴的概念逐渐受到关注——研究显示IgA肾病与炎症性肠病、哮喘等疾病可能共享黏膜免疫失调的病因，例如IgA抗体尤其是缺乏半乳糖的IgA1主要由黏膜免疫系统产生，而针对肠道黏膜相关淋巴组织的靶向治疗药物如布地奈德肠道靶向释放制剂已在临床试验中显示出对IgA肾病的疗效。因此，进一步探索IgA肾病的遗传易感位点及其相关细胞类型，对于揭示疾病发病机制和开发新疗法具有重要意义。

广东省医学科学院广东省人民医院肾内科余学清、华中科技大学同济医学院公共卫生学院王超龙等通过整合大样本量全基因组关联研究数据，并结合跨性状分析和功能注释，旨在识别新的IgA肾病易感基因位点，同时明确与疾病相关的关键细胞类型。

研究团队整合了三个独立的汉族人群数据集，共纳入3616例经肾活检确诊的IgA肾病患者和10417例健康对照。团队首先对所有样本进行了基因型填充，使用包含新加坡SG10K项目和千人基因组计划东亚样本的亚洲参考面板，最终获得了8 669 456个高质量的遗传变异位点。随后，他们采用固定效应逆方差加权法进行meta分析，并通过LD评分回归校正人群分层的影响。结果显示，meta分析不仅验证了之前报道的5个易感位点（如HLA基因簇、DEFA、ITGAX-ITGAM等），还发现了一个位于4p14区域的新位点——其lead SNP rs11736377位于长链非编码RNA LOC101060498上游17kb处（表1）。

表1 通过全基因组关联研究荟萃分析鉴定的与IgA肾病相关的显著位点

为了明确与IgA肾病相关的细胞类型，研究人员利用MAGMA基因属性分析和分层LD评分回归，发现PMA-I刺激的CD4⁺CD25^–IL17⁺ Th17细胞是与疾病最相关的细胞类型（图1）。进一步分析显示，IgA肾病的遗传信号在全血组织中显著富集，但在肾脏相关组织如肾皮质和髓质中未发现显著富集，这进一步支持了免疫细胞在疾病中的核心作用。接下来，团队采用遗传分析整合多效性和注释（GPA）方法，结合炎症性肠病和哮喘的全基因组关联研究数据，进一步识别新的易感位点。结果共发现6个新位点：其中3个位点（2q35区域的PNKD、6q25.2区域的SCAF8、22q11.21区域的UBE2L3）与炎症性肠病或哮喘存在多效性效应，另外3个位点（14q32.32区域的TRAF3、16q22.2区域的TXNL4B、21q21.3区域的LINC00113）为IgA肾病特异性（图2）。功能注释显示，这些新位点的变异大多位于调控区域，部分位点是表达数量性状位点（eQTL）——如rs1811069与UBE2L3在血液和黏膜组织中的表达相关，rs8004192与TRAF3在食管黏膜和甲状腺中的表达相关（表2）。跨性状共定位分析进一步验证了多效性位点的共享因果变异，例如PNKD位点的后验概率H4大于0.7，表明其与炎症性肠病存在共同的遗传机制；而特异性位点则仅在IgA肾病中显示明显的关联峰（图3）。

图1 与特定性状相关的组织和细胞类型鉴定

图2 通过GPA分析鉴定的IgA肾病风险位点

表2 新位点及相关单核苷酸多态性位点的功能注释

图3 GPA分析鉴定的六个新风险位点的原始全基因组关联研究关联P值区域图

本研究通过大样本量的全基因组关联研究meta分析和跨性状整合分析，在汉族人群中明确了PMA-I刺激的CD4⁺CD25^–IL17⁺ Th17细胞是IgA肾病的关键相关细胞类型，并发现了7个新的易感基因位点。这些发现进一步支持了黏膜免疫尤其是Th17细胞通路在IgA肾病发病中的核心作用——例如，LOC101060498通过染色质相互作用调控T细胞相关基因RHOH的表达，而RHOH的缺失会促进Th17细胞分化。多效性位点的发现也验证了IgA肾病与炎症性肠病、哮喘之间的遗传关联，为共享的黏膜免疫失调机制提供了证据。值得注意的是，研究中发现的特异性位点如TRAF3和TXNL4B，分别参与T细胞免疫和细胞周期调控，为疾病的遗传机制提供了新的视角。这项研究扩展了我们对IgA肾病遗传基础的理解，强调了Th17细胞通路作为潜在治疗靶点的重要性，为未来的机制研究和临床转化提供了重要线索。（来源：EngineeringJournals微信公众号）

相关论文信息：https://doi.org/10.1007/s11684-024-1086-2