论文标题：iPSC modification strategies to induce immune tolerance

期刊：Life Medicine

作者：Zixuan Hong, Yun Zhao, Sara Pahlavan, Xue Wang, Sen Han, Xi Wang, Kai Wang

发表时间：26 Sept 2025

DOI：10.1093/lifemedi/lnaf016

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人类多能干细胞（hPSCs）在再生医学领域展现出巨大潜力，将干细胞分化为特定类型的细胞或类器官并进行移植可以代替功能衰竭的器官工作，并一举解决供体紧缺的问题。然而，免疫排斥仍构成干细胞治疗的主要障碍之一。尽管临床可使用免疫抑制剂，但其副作用阻碍了hPSCs衍生物的广泛应用，影响移植物生存率且降低受植者生活质量。近年来，众多通过干细胞工程化实现特异性免疫耐受的策略相继问世，可延长移植物生存时间，为干细胞治疗进入临床保驾护航。

2025年3月31日，北京大学王凯团队在Life Medicine发表了题为iPSC modification strategies to induce immune tolerance的综述。系统性总结提高干细胞及衍生物免疫耐受的策略，包括人类白细胞抗原（HLA）编辑，免疫隐形技术及与免疫抑制细胞共移植，并从移植物生存时间和功能维持两方面评价各策略的效果。此外，文章还提出相关研究中存在的诸多问题，包括干细胞与基因编辑伴随的安全性与伦理问题，现有研究中分化方案的缺陷等。

人类多能干细胞（hPSCs）的无限增殖和定向分化特性赋予其巨大的临床治疗潜力，相较于传统的供者受植者配型，该疗法具有稳定移植物来源；与异种器官移植相比，人源组织移植能避免部分安全性与伦理的问题。在干细胞疗法中，使用自体来源的诱导多能干细胞（iPSCs）是最理想的情况，但时间成本较高。因此hPSCs搭载有效的免疫豁免策略是临床应用的最优解。

文章首先总结的策略是人类白细胞抗原（HLA）隐形。通过基因编辑删除人类白细胞抗原（HLA），主要是I类和II类的主要组织相容性复合物（MHC），使移植物获得逃避宿主免疫系统T细胞识别的能力，然而完全删除MHC分子的表达会激活NK细胞的识别杀伤，因此衍生出两类改良的技术。一些研究基因编辑删除MHC-I和MHC-II后再过表达具有免疫抑制功能的HLA-E或HLA-G，另有一些研究对HLA基因进行选择性的删除，既能逃避T细胞识别，又避免激活NK细胞。

另一种策略是免疫隐形技术，着重分析免疫检查点过表达与免疫细胞毒性通路阻断的机制。相关研究最早关注的是过表达PD-L1和CTLA4-Ig帮助细胞逃避T细胞识别。近期研究中，由于HLA隐形已实现了T细胞耐受，针对天然免疫细胞和细胞毒性通路等的免疫耐受分子更受青睐，包括CD47、CD64截短体、IL-2、IL-10等。

第三类方法是与具有免疫抑制功能的细胞共移植，为移植物提供保护作用，包括睾丸支持细胞（Sertoli cells）、间充质干细胞（MSCs）及调节型T细胞（Treg）等。与这类细胞联合移植可赋予移植物免疫特权，还可通过基因编辑增强共移植细胞的保护功能，如过表达免疫抑制的分泌因子IL-2、TGF-β。

文章在最后总结了该领域的研究的局限性。首先是干细胞与基因编辑的安全性，干细胞的成瘤问题和基因编辑的脱靶风险首当其冲，需要考虑赋予干细胞免疫逃逸能力后是否使成瘤更不可控，一些研究提出增加自杀基因作为保险手段，还需要进一步研究。其次，干细胞的分化产物与真实组织功能的差距是再生医学领域的重要问题，当聚焦于免疫豁免问题，需要考虑各种工程手段是否会对分化产生影响，因此相关研究应对移植物的功能进行更严谨的论证。此外，现有的体内外模型并不能很好地模拟人类同种异体移植的情况，无论是外周血单个核细胞（PBMC）共培养还是免疫系统人源化小鼠，与现实的人免疫系统仍有差距，潜在的问题在临床试验中才会暴露出来。

总的来说，本文综述了通过干细胞工程诱导免疫耐受的最新研究进展，并致力于探讨这种极具前景的治疗模式所涉及的安全性与局限性。

北京大学基础医学院生理学与病理生理学系王凯研究员、北京大学临床干细胞研究中心王茜研究员、北京大学肿瘤医院韩森为本文共同通讯作者。北京大学基础医学院博士生洪子玹为本文第一作者。

英文全文链接：

https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnaf016

引用本文：

Zixuan Hong, Yun Zhao, Sara Pahlavan, Xue Wang, Sen Han, Xi Wang, Kai Wang, iPSC modification strategies to induce immune tolerance, Life Medicine, Volume 4, Issue 3, June 2025, lnaf016, https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnaf016

作者简介

王凯

北京大学基础医学院

王凯博士，北京大学基础医学院生理学与病理生理学系，研究员，血管稳态与重构全国重点实验室PI。他的实验室长期致力于干细胞与血管类器官相关的学科交叉研究，相关研究成果发表在Cell Stem Cell (2025a, 2025b封面), Nat Commun (2024)等国际期刊。先后承担NSFC（青B、面上、培育），北京市杰青和科技部重点研发课题等。担任Cell Organoid共同主编，Cell Transplantation 和Microvascular Research副主编。担任中国细胞生物学学会类器官研究与应用分会委员、中国生理学会青年工作委员会委员等。获奖包括中国细胞生物学学会干细胞卓越青年研究员（2025)和中国生理学会张锡钧奖（2025）。

洪子玹

北京大学基础医学院

洪子玹，北京大学基础医学20级八年制，现于北京大学基础医学院生理学与病理生理学系王凯课题组攻读博士学位，主要研究方向为干细胞与血管类器官。