论文标题：The Genotoxic Stress Sensor ZBP1 Drives Tau Pathology

论文链接：https://www.mdpi.com/2073-4409/15/7/591

期刊名：Cells

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/cells

一、文章导读：

基因毒性应激（包括DNA损伤及DNA/RNA的异常定位）是tau蛋白病、阿尔茨海默病及其他多种神经退行性疾病的典型特征。近期研究发现，先天免疫系统对基因毒性应激的应答能够驱动神经炎症发生，损害神经元完整性并促进神经发生退行性病变。目前已发现多种新的先天免疫基因毒性应激感受器，但它们在神经退行性疾病发病机制中的作用尚不明确。

Z-DNA结合蛋白1（Z-DNA binding protein 1, ZBP1）是近年来发现的一种基因毒性应激感受器，能够识别左旋Z构型的DNA和RNA，并诱导多种形式的细胞死亡及促炎性细胞因子的产生。本研究发现，在PS19 tau蛋白病小鼠模型中，ZBP1缺失可显著减轻tau病理和神经元丢失，同时伴随小胶质细胞和星形胶质细胞活化的减弱。这些发现表明ZBP1是驱动tau病理、胶质增生和神经元丢失的关键基因毒性应激感受器。靶向ZBP1信号通路可能为治疗tau介导的神经退行性疾病提供新的策略。

二、研究过程和结果

1. ZBP1缺失对tau病理具有保护作用

通过将ZBP1全身敲除小鼠与PS19 tau蛋白病小鼠模型杂交，作者构建了小鼠模型PZKO（如图1）。与PS19同窝对照相比，PZKO小鼠海马中可溶性p-tau T181及不溶性p-tau S396水平均显著降低。免疫荧光染色也显示，PZKO小鼠海马CA1和齿状回区的AT8阳性p-tau及MC1阳性构象异常tau均明显减少。这些结果表明，ZBP1缺失可抑制tau蛋白病的病理进展。

图1：ZBP1 消融可限制致病性 tau 蛋白的负荷。

2. ZBP1缺失可抑制疾病相关小胶质细胞状态

在tau蛋白病中，小胶质细胞从稳态向疾病相关状态转变，表现为溶酶体活性增强和稳态标志物丢失。本研究发现，PZKO小鼠海马中IBA1阳性小胶质细胞覆盖率呈下降趋势，同时活化/吞噬标志物CD68表达降低，而稳态标志物P2RY12表达升高。单核RNA测序进一步显示，PZKO小鼠小胶质细胞中与疾病相关小胶质细胞特征、炎症信号、吞噬及抗原呈递相关的基因（如Apoe、Trem2、C1qa、Cd74等）显著下调，而TGF-β/SMAD3信号相关基因（如Smad3、Tgfbrap1）上调。通路富集分析也表明，ZBP1缺失使小胶质细胞从炎症活化状态向稳态方向转变（图2）。

图2：ZBP1 缺失可抑制 tau 蛋白病变驱动的小胶质细胞活化。

3. ZBP1缺失减轻星形胶质细胞反应性

如图3免疫荧光染色显示，PZKO小鼠海马各亚区GFAP阳性星形胶质细胞覆盖率均显著降低。单核RNA测序进一步表明，PZKO星形胶质细胞中与活化（Gfap、Vim）、应激（S100b、Cxcl5）、I型干扰素信号（Ifitm3、Tlr3）及NF-κB信号相关的基因均显著下调，通路富集分析也显示细胞应激和先天免疫信号通路被抑制。

图3：在PS19 小鼠模型中，ZBP1 缺乏可抑制星形胶质增生。

4. ZBP1缺失可保护神经元免受tau相关神经元丢失

Nissl染色和MAP2免疫荧光染色均显示，PZKO小鼠海马神经元覆盖率明显高于PS19对照组，提示ZBP1缺失可减轻tau相关的神经元退行性变（图4）。单核RNA测序进一步发现，PZKO小鼠兴奋性神经元中谷氨酸受体基因、活性依赖性可塑性基因、突触支架/囊泡相关基因等均上调，而AD风险基因、损伤/应激相关基因及干扰素相关基因则相对下调。通路富集分析显示，轴突导向和谷氨酸能突触传递调控通路显著富集。

图4：ZBP1 的缺失会限制 tau 蛋白病中的神经元丢失。

三、讨论与总结：

综上所述，ZBP1作为一个新型基因毒性应激感受器，在tau蛋白病的发病机制中发挥关键作用。靶向ZBP1信号通路可能为治疗阿尔兹海默症、原发性tau蛋白病及其他与基因毒性应激相关的神经退行性疾病提供新的策略。

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