论文标题：Transplant Immunology in Liver Transplant, Rejection, and Tolerance

论文链接： https://www.mdpi.com/2673-4389/5/1/5

期刊名：Livers

期刊主页： https://www.mdpi.com/journal/livers

文章导读

本文聚焦免疫检查点与肝纤维化免疫学，明确肝纤维化是慢性肝病进展的共性病理过程，其涉及先天免疫与适应性免疫的复杂相互作用，肝巨噬细胞、肝星状细胞等多种细胞及相关细胞因子构成的调控网络参与纤维化的诱导与维持；随后指出免疫检查点作为免疫稳态的关键调控者，其核心分子（如 PD-1/PD-L1 轴、CTLA-4）通过诱导 CD4+、CD8+T 细胞耗竭等机制推动肝纤维化进展；最后点明本文旨在系统梳理肝纤维化的发病机制、免疫学异常及免疫检查点的参与作用，为该疾病的靶向治疗研究提供科学依据与理论支撑。

肝纤维化的发病机制

肝纤维化的发病机制是多细胞、多分子协同作用的复杂动态过程：首先，病毒感染、酒精刺激等内外源性因素导致肝细胞损伤，释放损伤相关分子模式（DAMPs）、病原体相关分子模式（PAMPs）及 TNF-α、IL-1 等细胞因子，招募肝巨噬细胞 / Kupffer 细胞、中性粒细胞等免疫细胞至损伤部位，引发并加剧炎症反应；进而，炎症信号与 TGF-β、PDGF 等细胞因子共同作用，激活静止态肝星状细胞（qHSCs）转化为肌成纤维细胞，同时通过上皮 - 间质转化（EMT）等途径增加肌成纤维细胞来源，这些细胞大量分泌以 I 型、III 型胶原蛋白为主的细胞外基质（ECM）；此外，非编码 RNA 调控、表观遗传修饰等机制参与调控细胞活化与 ECM 代谢，且基质金属蛋白酶（MMPs）与金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）平衡失调导致 ECM 降解减少，最终造成 ECM 过度沉积与肝组织结构重塑；在此过程中，先天免疫与适应性免疫网络失衡、免疫检查点介导的免疫细胞耗竭等免疫学异常进一步推动纤维化进展，若损伤持续则最终发展为肝硬化。

图1. 肝纤维化的细胞和分子发病机制

肝纤维化的免疫学机制

肝纤维化的免疫学机制核心是肝脏先天免疫与适应性免疫网络失衡，多细胞、多分子协同调控纤维化进程：肝脏作为免疫器官，其肝细胞、肝窦内皮细胞、Kupffer 细胞、肝星状细胞等及常规 / 非常规淋巴细胞，通过 TLR、MHC 等分子维持正常免疫耐受；慢性肝损伤时，肝细胞释放的 DAMPs、PAMPs 激活先天免疫（如 NLRP3 炎症小体通路），招募免疫细胞引发炎症，Kupffer 细胞、肝星状细胞、肝窦内皮细胞等通过分泌 TGF-β、IL-17 等细胞因子相互作用，推动肝星状细胞激活与 ECM 沉积；适应性免疫中，CD4+T 细胞亚群（Th1、Th2、Th17、Treg）、CD8+T 细胞等通过细胞因子分泌调控纤维化，MAIT 细胞、γδT 细胞等非常规 T 细胞也参与炎症调控；同时，肠 - 肝轴等肝外因素通过影响免疫细胞募集与功能间接参与，先天免疫与适应性免疫通过 γδT 细胞、Kupffer 细胞等实现相互作用，共同推动或逆转肝纤维化。

图 2. 参与肝纤维化发病机制的免疫细胞和介质

肝纤维化中的免疫检查

肝纤维化中的免疫检查点相关内容核心围绕免疫稳态调控展开：免疫检查点蛋白（如 PD-1/PD-L1 轴、CTLA-4）作为关键免疫调控分子，通过诱导效应免疫细胞（CD4+、CD8+T 细胞等）耗竭、衰老或凋亡维持免疫耐受，其异常激活是肝纤维化进展的重要机制；PD-1 主要表达于 T 细胞、B 细胞、NK 细胞等免疫细胞，PD-L1 可在肝细胞、巨噬细胞、肝星状细胞表面诱导表达，二者结合可抑制 T 细胞增殖与效应功能，增强肝星状细胞激活及 ECM 沉积，CTLA-4 则通过竞争性结合 CD80/CD86 分子抑制 T 细胞激活，参与免疫耐受及纤维化进程；慢性乙肝、丙肝等疾病中，PD-1、PD-L1、CTLA-4 表达与纤维化严重程度正相关，B7-H3、LAG-3、TIM-3 等其他检查点分子也可能参与调控，而免疫检查点抑制剂（如 PD-1/PD-L1 抑制剂）可通过恢复免疫细胞功能、抑制成纤维细胞激活，为肝纤维化治疗提供潜在靶点，但需关注临床应用中的安全性与有效性问题。

结论与展望

肝纤维化是各类慢性肝病进展的共性病理结局，其发生发展由先天免疫与适应性免疫网络失衡驱动，肝巨噬细胞与肝星状细胞的相互作用是核心调控环节，各类免疫细胞（如 T 细胞亚群、NK 细胞、非常规 T 细胞）及细胞因子（如 TGF-β、IL-17）通过复杂调控网络参与 ECM 沉积与肝结构重塑；免疫检查点（以 PD-1/PD-L1 轴、CTLA-4 为核心）作为免疫稳态的关键调控者，通过诱导免疫细胞耗竭、增强促纤维化信号推动疾病进展，是肝纤维化治疗的潜在靶点。展望方面，尽管现有研究已明确免疫检查点在肝纤维化中的作用机制，但仍需进一步探索更多新型免疫检查点的功能及调控网络；基于肝癌治疗中免疫检查点抑制剂的安全性数据，未来可开展针对性临床试验，验证其在单纯肝纤维化中的治疗效果，同时优化联合治疗策略以提升疗效、降低免疫相关不良反应，有望开启肝纤维化免疫治疗的新篇章。

Livers期刊主题涵盖肝炎 所有形式；酒精性肝病；非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂性肝炎；肝硬化；胆道疾病；药物性肝损伤；遗传性和代谢性肝病及其并发症；癌症与药物代谢；肝细胞癌；肝纤维化；肝病免疫学；肝病学营养；肝病病理学；肝病的诊断和治疗，为肝病学多学科领域的基础、转化和高级临床研究提供平台。目前已被 ESCI（Web of Science）、Scopus 等国际权威数据库收录。

	主编： Prof. Dr. Hartmut W. Jaeschke University of Kansas Medical Center, Kansas City, KS 66160, USA
	副主编：Prof. Dr. Ralf Weiskirchen RWTH University Hospital Aachen, D-52074 Aachen, Germany