论文标题：Epigenetic Mechanisms of Endocrine-Disrupting Chemicals in Breast Cancer and Their Impact on Dietary Intake

论文链接：https://www.mdpi.com/2039-4713/15/1/1

期刊名称：Journal of Xenobiotics

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/jox

研究背景

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一。世界卫生组织数据显示，2022年全球约有67万人死于乳腺癌，并且约一半病例并无明确传统危险因素，仅与性别和年龄相关。近年来，越来越多研究开始关注环境因素在乳腺癌发生中的作用，其中内分泌干扰化学物（endocrine-disrupting chemicals，EDCs）被认为是重要影响因素。EDCs是一类能够干扰体内激素合成、代谢、运输及受体信号通路的外源性化合物，既包括天然物质，也包括广泛应用于工业、农业和日常消费品中的合成化学物。研究表明，EDCs不仅能够模拟或拮抗雌激素、孕激素等激素信号，还可能通过DNA甲基化、组蛋白修饰以及microRNA异常表达等表观遗传机制改变基因表达，从而影响细胞功能并参与肿瘤发生。环境和饮食是人群接触EDCs的重要途径，一些物质如镉、砷、铅、双酚A、邻苯二甲酸酯、多氯联苯、对羟基苯甲酸酯以及二噁英等均可能通过食物或生活方式进入人体。因此，系统梳理EDCs对乳腺癌相关表观遗传机制的影响，并探讨饮食暴露在其中的作用，对于理解环境因素与乳腺癌发生之间的联系具有重要意义。本文的研究目的在于总结不同内分泌干扰物通过表观遗传途径影响乳腺癌发生发展的分子机制，并分析其与饮食摄入相关的潜在影响。

图1. 内分泌干扰化学物质（EDCs）的作用及表观遗传修饰的机制，包括DNA甲基化、异常微小RNA（miRNA）的表达以及组蛋白修饰，这是一种被认为是导致内分泌干扰物不良影响的主要途径的机制。

研究过程与结果

该研究通过检索Google、PubMed、Scopus、Google Scholar以及Web of Science数据库，对内分泌干扰物在乳腺癌中的表观遗传作用进行了系统综述。研究重点关注多种常见环境化学物，包括镉、砷、铅、双酚A、邻苯二甲酸酯、多氯联苯、对羟基苯甲酸酯、有机氯农药以及二噁英等，并分析这些物质对DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA表达的影响，以及相关信号通路在肿瘤发生中的作用。研究还整理了这些化学物的主要暴露来源、作用机制及其在乳腺癌相关通路中的潜在影响。

结果显示，多种EDCs能够通过表观遗传方式改变关键基因的表达。例如，镉可影响NF κB、p53和MAPK信号通路，并诱导DNA甲基化改变；砷暴露可通过MAPK级联反应调控细胞增殖和凋亡，并影响miRNA表达；铅则可能通过诱导氧化应激和ROS生成改变染色质结构和基因调控。此外，双酚A可通过与雌激素受体结合激活AKT和ERK1/2信号通路，并诱导BRCA1等基因的异常甲基化。

图2. 表观遗传控制在减轻镉（Cd²⁺）的毒性作用中至关重要，镉是一种造成严重健康和环境问题的重金属。镉可以改变细胞稳态并导致癌症，通常通过非遗传机制如DNA甲基化、组蛋白变化和microRNA（miRNA）调控。镉对MAPK通路的干扰影响细胞信号传导和健康。图中强调了Cd²⁺干扰对细胞功能的直接和间接影响，这些影响导致异常的细胞反应和乳腺癌的升高。这些干扰可能导致基因表达改变和细胞增殖受损，从而最终促进肿瘤发生。

研究还指出，一些塑化剂和工业化学物同样与乳腺癌表观遗传改变有关。邻苯二甲酸酯可通过AhR HDAC6 c Myc以及COX 2/PGE2等通路影响基因表达，多氯联苯则能够改变DNA甲基化模式并影响Ca²⁺和MAPK信号通路。同时，对羟基苯甲酸酯、有机氯农药和二噁英等物质也被发现与多种肿瘤抑制基因或激素受体基因的异常甲基化有关，可能通过干扰雌激素信号或影响DNA修复相关基因参与乳腺癌发生。

图3. 多氯联苯激活相关的上游信号级联反应，包括 p38、胞外信号调节激酶（ERK）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）。这包括磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶（PI3K）/Akt。在多氯联苯挑战后产生了活性氧（ROS），而抗氧化治疗显著降低了 多氯联苯对这些信号通路轴的激活，并导致乳腺癌转移和进展。

研究总结

综上所述，该研究系统梳理了多种内分泌干扰化学物在乳腺癌发生发展中的表观遗传作用机制。现有证据表明，EDCs能够通过多种途径改变细胞的表观遗传状态，包括DNA甲基化异常、组蛋白修饰变化以及非编码RNA表达失调，从而影响细胞周期调控、凋亡、炎症反应及免疫调节等关键过程。这些变化可能进一步改变肿瘤微环境，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。同时，不同EDCs在不同组织中可能产生差异性的表观遗传效应，使得其具体作用机制更加复杂。研究还强调，饮食是人群接触多种EDCs的重要途径，例如重金属可能通过农产品或海产品进入人体，而塑化剂和多氯联苯则可能通过食品包装或加工过程进入食物链。因此，在乳腺癌研究中，需要同时关注环境暴露、饮食结构和生活方式等多种因素的综合作用。作者指出，目前许多研究仍主要依赖动物模型或体外实验，人群长期随访研究相对有限，因而在确定EDCs暴露与乳腺癌风险之间的因果关系方面仍存在一定挑战。未来研究需要结合更加精确的暴露评估方法、长期人群队列研究以及更先进的模型系统，以进一步明确EDCs诱导的表观遗传变化及其对乳腺癌风险的影响。此外，由于表观遗传改变具有一定可逆性，识别与EDCs相关的表观遗传标志物可能为乳腺癌的早期预测、风险评估以及潜在干预策略提供新的研究方向。

期刊介绍：Journal of Xenobiotics (ISSN 2039-4713)是一个国际性、同行评审、开放获取的期刊，期刊为外源性物质以及其各方面有关的文章提供发表平台。期刊主题涵盖但不限于：外源毒素、外源药理学、环境外源性物质、内分泌干扰物、氧化应激、抗生素、生物标记物、纳米颗粒、微塑料、农药、除草剂等。期刊现已被 Scopus, ESCI (Web of Science), PubMed，PMC等多个数据库收录。