论文标题：Advances and Challenges in Targeting TGF-β Isoforms for Therapeutic Intervention of Cancer: A Mechanism-Based Perspective

论文链接：https://www.mdpi.com/1424-8247/17/4/533

期刊名：Pharmaceuticals

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/pharmaceuticals

2024年4月，由美国凯斯西储大学（Case Western Reserve University）Case综合癌症中心研究实验室的David Danielpour教授在期刊 Pharmaceuticals （IF：4.8）发表了综述，文章系统梳理了转化生长因子-β（TGF-β）家族在癌症发生发展中的双重作用机制，深入剖析了亚型特异性靶向策略的突破点，为癌症治疗提供了全新的机制导向型解决方案。

1. 研究背景

TGF-β家族的"双面人生"与治疗困境

TGF-β家族作为进化上高度保守的分泌型细胞因子，在哺乳动物中主要包含TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三个亚型，它们编码于不同基因，拥有独特的调控元件和表达模式。在正常生理状态下，TGF-β亚型通过调控细胞增殖、凋亡、免疫应答等关键过程，发挥着重要的肿瘤抑制功能，是维持组织稳态的核心分子。

然而，在癌症进展过程中，TGF-β信号通路会发生功能性"切换"——其肿瘤抑制作用逐渐丧失，转而通过促进肿瘤转移、诱导免疫逃逸、驱动纤维化等机制推动癌症恶化。更具挑战的是，传统治疗策略多采用泛TGF-β抑制剂，在阻断病理功能的同时，不可避免地干扰了各亚型的正常生理作用，导致心血管毒性、免疫紊乱等严重副作用，极大限制了临床应用前景。因此，开发亚型特异性靶向疗法成为突破当前治疗瓶颈的关键方向。下图为TGF-β 1、2和3转录表达的调节因子。

图1. TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3转录表达的调控因子。

已知的研究证实，TGF-β1是家族中分布最广泛的亚型，也是癌症中最常过表达的成员。其独特之处在于兼具强效免疫抑制作用，能够帮助肿瘤细胞逃避机体免疫监视，是促进癌症进展的核心驱动因子。相比之下，TGF-β2的表达范围相对有限，TGF-β3主要由间充质细胞分泌，二者在正常组织发育中扮演关键角色，但在癌症中的促癌作用显著弱于TGF-β1。基因敲除小鼠实验显示，TGF-β1缺失会导致胚胎期死亡或自身免疫病，TGF-β2缺失引发颅面和心脏发育缺陷，TGF-β3缺失则导致腭裂，这些差异为亚型特异性靶向提供了坚实的生物学基础。

2. 研究过程与结果

2.1 解析亚型特异性调控网络

团队深入阐明了TGF-β亚型的信号传导差异：TGF-β1和TGF-β3可直接与细胞膜上的TβRI/TβRII受体复合物结合激活信号，而TGF-β2的信号传导依赖TβRIII（β-聚糖）的辅助。这些机制差异为设计高选择性抑制剂提供了精准靶点。

在癌症微环境中，TGF-β1通过诱导上皮-间质转化（EMT）、维持癌症干细胞特性、促进血管生成等途径加速肿瘤进展，同时通过抑制CD8+细胞毒性T细胞和NK细胞功能、诱导调节性T细胞（Tregs）分化构建免疫抑制微环境。而TGF-β2和TGF-β3的异常表达则主要与特定癌症类型的纤维化和治疗抵抗相关。见图2

图 2. TGF-β 在细胞内和细胞外环境中的复杂激活过程。

2.2 亚型特异性抑制剂的显著优势

为验证亚型靶向策略的可行性，研究团队对多种靶向药物进行了系统评估。结果显示，选择性靶向TGF-β1的抑制剂在临床前模型中展现出显著优势：不仅能有效阻断肿瘤进展，还能避免泛抑制剂带来的心血管毒性等副作用。

2.3 为癌症治疗开辟机制导向新路径

该综述的发表为癌症治疗领域带来了多重突破性价值。从理论层面，它首次全面厘清了TGF-β各亚型的特异性功能及调控网络，打破了长期以来"TGF-β家族功能均一化"的认知误区，为机制研究提供了全新框架；从临床转化层面，它明确了TGF-β1作为优先靶向亚型的核心地位，为药物研发指明了精准方向。

目前，已有多款亚型特异性抑制剂进入临床开发阶段，包括TGF-β1特异性单克隆抗体、TβRI激酶抑制剂Galunisertib、双功能融合蛋白Bintrafusp Alfa等，这些药物在肝癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤等多种癌症的临床试验中展现出良好的安全性和初步疗效。特别是在免疫治疗耐药患者中，TGF-β1抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂的联合疗法，成功恢复了部分患者的肿瘤免疫应答，为解决临床痛点提供了新方案。

3. 研究总结和未来展望

随着机制研究的不断深入和临床转化的加速推进，TGF-β亚型靶向疗法有望突破传统癌症治疗的局限，为更多患者带来长期生存的希望。尽管TGF-β抑制剂在癌症治疗中展现出巨大的潜力，但仍存在一些挑战需要克服。未来的研究应着重于：（1）更深入地了解TGF-β亚型在癌症中的表达和激活调控机制；（2）开发更具选择性的TGF-β亚型特异性抑制剂；（3）完善患者分层策略，以优化TGF-β靶向治疗的疗效。

Pharmaceuticals 期刊介绍

主编：Amélia Pilar Rauter, Universidade de Lisboa, Portugal

期刊主题涵盖了药物化学、药理学、生物制药、药物递送、药物控释、药物制剂、天然产物、药代动力学和纳米医学等。目前期刊已被SCIE、Scopus和PubMed等数据库收录，位列JCR“药物化学”和“药理学与药学”两个学科领域Q1区。