论文信息

研究背景

吡唑是一类重要的杂环化合物，在医药、农药、化妆品和功能材料等领域有广泛应用，还可作为配体用于配位化学与金属催化有机合成。因此，发展高效实用的合成方法，构建结构多样的N-芳基吡唑具有重要意义。N-芳基吡唑与烯烃的直接C-H烷基化可高效、高原子经济性地合成吡唑衍生物。尽管过渡金属能有效催化N-芳基吡唑与活化烯烃、端烯的C-H烷基化反应，但内烯烃参与的相关C-H烷基化仍未见报道。存在的挑战主要有（1）内烯烃位阻大，与金属作用弱，反应活性低；（2）双键两端电性和立体位阻差异小，区域选择性控制难。

文章概述

四川大学董顺喜/冯小明团队利用镧系金属离子的大离子半径、强Lewis酸性、多配位性质，实现了极性加成、重排、去芳化光环加成以及C-H官能化等挑战性反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2026, 65, e7800916; J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 35755; Chin. Chem. Lett. 2026, 37, 111442; CCS Chem. 2025, 7, 148；Acc. Chem. Res. 2022, 55, 415；Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202203650）。团队还发展了一类新型咪唑啉-2-亚氨基（NHI）稀土金属有机配合物催化剂，能高效、高选择性催化烯烃的氢芳基化、氢烯丙基化、硅氢化等多类有机转化（Nat. Commun. 2025, 16, 1423; Sci. China Chem. 2023, 66, 1804; Chem. Sci. 2023, 14, 3132）。

近日，该团队利用具有大离子半径和强Lewis酸性的咪唑啉-2-亚氨基/镧阳离子型配合物催化剂，实现了N-芳基吡唑与内烯烃的直接C-H烷基化反应，高效高选择性合成了一系列N-芳基吡唑衍生物。该体系还适用于三取代环外烯烃、1,1-二取代烯烃及端烯（图1）。

图1 稀土镧催化内烯烃氢官能化反应

图文导读

条件优化过程中发现随稀土离子半径增大，反应活性逐渐升高。离子半径最大的La收率最高（图2），离子半径小的Sc、Lu几乎无催化活性。内烯烃的构型并不影响该反应的转化效率，Z式、E式以及Z/E混合烯烃均能以99%的收率得到产物。值得提及的是，不加[Ph₃C][B(C₆F₅)₄]，无法形成阳离子型催化剂，反应不发生。

图2 内烯烃氢官能化反应条件筛选

底物普适性研究表明，芳环、稠环、杂环类底物，以及长链内烯烃、1,1-二取代烯烃、环己二烯、环己烯均适用于该反应（图3）。脂肪族内烯烃反应活性相对低，路易斯酸性更强的钪配合物催化剂能够以中等收率得到目标产物。含三元、四元环的三取代烯烃可生成形式烯基化加成产物，多种取代吡唑均能高效转化。

图3 内烯烃氢芳基化反应底物普适性考察

该反应同样兼容端烯类底物（图4），La-3为最优催化剂前体。受烯烃电性和稀土…π相互作用影响，苯乙烯底物遵循2,1-加成路径，专一生成直链烷基化产物；脂肪族端烯在NHI-Sc-1催化体系下展现出优异反应活性，通过1,2-插入过程选择性获得支链产物。当吡唑环的3?位没有取代基团时，反应不发生；环戊基、叔丁基取代的吡唑底物得到甲基C(sp³)-H烷基化产物。

图4 端烯氢芳基化反应底物普适性考察

反应能放大到克级规模，产物经衍生可得到刺猬酶抑制剂类似物等重要分子（图 5）。初步研究发现使用手性咪唑啉-2-亚氨基配体时能够得到48% ee。

图5 克级制备、产物衍生及不对称反应结果

动力学实验研究表明，反应过程中底物1a的C(sp²)-H键断裂并未参与决速步（图6a-b）。氘代实验揭示了反应过程中N-苯基的邻位氢可与吡唑C3-甲基氢发生交换（图6c）。

图6 氘代实验

图7 DFT计算和可能反应机理

结合实验结果和理论计算，作者提出了可能的反应机理（图7）。首先，阳离子镧活性中间体INT2经σ-键复分解活化N-芳环邻位C(sp²)-H键，生成五元金属环中间体INT4。随后与β-甲基苯乙烯2a发生2,1-插入得到INT5，该步骤为反应的决速步。对比反应能垒，经由TS2′的1,2-插入路径在动力学上不利。随后，反应并不像预期的那样继续活化另一分子底物邻位C(sp²)-H键，而是底物中的3-甲基发生σ-键复分解得到中间体Int6，进而与另一分子底物发生配体交换释放产物3a后，发生分子间C-H活化再生催化活性物种INT4。进一步研究显示，具有大离子半径的La配合物催化剂开阔的配位环境有利于降低内烯烃迁移插入的能垒，从而促进反应发生。

综上所述，作者实现了阳离子镧催化N-芳基吡唑与内烯烃、端烯的高区域选择性氢芳基化反应，高效高原子经济性地合成了一系列N-(邻烷基芳基)取代吡唑类化合物。机理研究发现阳离子镧催化剂强的Lewis酸性、开阔的配位环境是反应成功的关键。

期刊介绍

Angewandte Chemie是全球化学领域最具影响力的顶级期刊之一，由wiley出版，创刊于1887年，最新影响因子为16.9。