论文标题：Macrophage-directed T cell recruitment augments IFN-Mediated suppression of cardiac reprogramming in vivo

期刊：Life Medicine

作者：Yihong Cai, Hao Wang, Junbo Yang, Qianhe Li, Yuxiang Dai, Yang Zhao Author Notes

发表时间：07 April 2026

DOI：10.1093/lifemedi/lnag005

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心肌梗死是全球重大心血管疾病，受损心肌难以自主再生，如何有效实现成年人心肌再生一直是再生医学的核心难题。将心脏成纤维细胞直接重编程为心肌细胞是极具潜力的心脏再生策略。北京大学赵扬研究组长期研究在体原位重编程诱导心肌再生领域，不仅报道了高效重编程因子，并利用严格的谱系示踪体系验证了其可行性（Circulation, 2023; iScience, 2023），利用在体Pertub-seq技术系统分析了在体重编程的病理障碍，通过调控应激相关因子Calr及下游钙离子信号活性显著提高体、内外重编程效率（Cell-Stem-Cell, 2026）；还于2024年报道心梗后浸润的巨噬细胞会通过Ⅰ型干扰素信号通路和成纤维细胞之间形成自我强化激活的互作回路，通过清除巨噬细胞或抑制IFN/Stat1信号通路可以解锁高效重编程（Protein&-Cell, 2024）。然而，心梗微环境中还同时富集了大量T细胞。T细胞和巨噬细胞、成纤维细胞三者之间如何协同互作以及T细胞如何调控成纤维细胞向心肌细胞的转分化，其具体机制和调控网络尚不清晰。

近日，北京大学赵扬团队联合复旦大学中山医院戴宇翔团队，在Life Medicine杂志在线发表了题为Macrophage-directed T cell recruitment augments IFN-Mediated suppression of cardiac reprogramming in vivo的研究论文，揭示巨噬细胞通过招募 T 细胞进一步释放IFN-γ，从而增强其对心脏成纤维细胞向心肌细胞重编程的抑制作用。这一研究阐明了心肌成纤维细胞、巨噬细胞、T细胞三重细胞互作刺激环路，为提升心梗后心脏原位再生效率提供有效靶点与理论基础。

心梗发生后，单核细胞快速浸润梗死区域分化为巨噬细胞，同时大量CD8+细胞毒性T细胞、Th1辅助T细胞也同步聚集。本研究通过公共单细胞测序数据集分析发现，损伤心脏内巨噬细胞高表达趋化因子CXCL10，该分子可特异性结合T细胞表面CXCR3受体，浓度依赖性诱导 T 细胞定向迁移。体外Transwell迁移实验证实，敲除巨噬细胞CXCL10后，招募T细胞的能力显著下降。研究人员利用脂质体包裹氯膦酸盐特异性清除小鼠体内巨噬细胞，心梗后心脏CD3+ T细胞数量显著减少；同时心脏组织中T细胞标志性分泌因子IFN-γ表达大幅下调。该系列实验证实，巨噬细胞是心梗后T细胞浸润的核心上游调控细胞，巨噬细胞缺失会直接抑制T细胞向损伤心肌募集。

T细胞分泌的IFN-γ与前期报道的巨噬细胞来源 IFN-β共享下游 STAT1 磷酸化通路，这提示T细胞有可能也抑制心肌细胞重编程的诱导。研究团队随后开展实验以验证T细胞对重编程的调控作用。研究发现，外源性添加生理浓度IFN-γ处理重编程体系后，MGT（Mef2c/Gata4/Tbx5）诱导产生的心肌细胞标志物cTnI阳性细胞数量大幅下降。而后，分别收集CTL、Th1细胞培养上清制备条件培养基，处理心脏成纤维细胞后，心肌肌节蛋白cTnI+α-actinin+双阳性细胞数量显著降低，且Th1上清抑制效果更强。向T细胞上清中加入IFN-γ中和抗体后，重编程效率显著回升，证明T细胞的抑制效应依赖于IFN-γ。即便敲低Ⅰ型干扰素受体Ifnar2阻断IFN-β信号，IFN-γ依旧能显著抑制心肌转分化，说明T细胞调控通路独立于巨噬细胞IFN-β通路。最后，为验证体外结论在体内环境的有效性，研究构建细胞共移植小鼠心梗模型：将经MGT+shIfnar2改造的心脏成纤维细胞单独移植至梗死心脏，4周后约12.9%细胞分化为α-actinin+心肌细胞；而同步共移植T细胞后，心肌转化比例骤降至1.8%，cTnI 阳性细胞仅0.4%。体内实验直接证明，T细胞会显著削弱心脏原位重编程效率。

结合前期研究成果，团队完整解析了这个三重细胞互作调控网络：心梗损伤的心脏成纤维细胞分泌CCL2/7/12趋化因子，招募循环单核细胞进入损伤区域分化为巨噬细胞。巨噬细胞释放 CXCL10，进一步招募外周T细胞浸润梗死灶。巨噬细胞分泌IFN-β、T细胞分泌 IFN-γ，两类干扰素共同激活心肌成纤维细胞STAT1 磷酸化，上调CCL2/7/12表达，持续放大趋化信号，形成成纤维细胞、巨噬细胞、T 细胞三重闭环自刺激通路。该三重干扰素信号环路共同构成心梗后诱导心肌原位再生的关键分子屏障。其中巨噬细胞是该抑制环路的驱动核心，T 细胞作为下游效应细胞协同放大抑制效应；清除巨噬细胞可同步减少 T 细胞浸润，双重解除干扰素对心肌重编程的阻断。

综上，该研究揭示了心梗损伤区域免疫细胞与心肌基质细胞的互作调控机制，明确了巨噬细胞、T 细胞级联反应协同抑制心肌重编程的全新机制，为进一步提高在体原位心肌再生的诱导效率提供新思路，为心梗的“重编程疗法”向再生医疗临床转化奠定理论基础。

北京大学未来技术学院分子医学研究所蔡依泓（2022级博士生）、杨峻博（2019级博士生）、北大-清华生命科学联合中心王浩（2019级博士生）、复旦大学附属中山医院李千河（2025级博士生）为论文共同第一作者，本研究得到蛋白质科学研究（北京）国家重大科技基础设施北京大学基地在Nikon A1R及AXR共聚焦显微镜使用及shRNA质粒菌株提供方面的大力支持；北京大学实验动物中心为本研究提供了动物实验设施与技术保障。本研究获得国家自然科学基金（项目编号：32470882、U25A2008、82370357）及四大慢病重大专项（项目编号：2024ZD0537800）的资助。

英文全文链接：

https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnag005

引用本文：

Yihong Cai, Hao Wang, Junbo Yang, Qianhe Li, Yuxiang Dai, Yang Zhao, Macrophage-directed T cell recruitment augments IFN-Mediated suppression of cardiac reprogramming in vivo, Life Medicine, Volume 5, Issue 1, January 2026, lnag005, https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnag005

作者简介

赵扬

北京大学临床医学高等研究院

赵扬，本科和博士毕业于北京大学生命科学学院，目前任北京大学临床医学高等研究院研究员、博士生导师，北大-清华生命科学联合中心、天然药物及仿生药物全国重点实验室及细胞稳态及衰老性重大疾病北京市研究中心研究员；担任国家重点研发计划“合成生物学”重点专项项目负责人；获评“万人计划“青年拔尖人才和自然基金委优青项目。中国细胞生物学会标准工作委员会、中国细胞生物学会细胞与基因治疗分会委员。以第一或通讯作者在Science、Cell、Cell Stem Cell、Circulation等杂志发表论文30余篇，相关成果曾获评“中国科学年度十大进展”等。

戴宇翔

复旦大学附属中山医院

戴宇翔，复旦大学附属中山医院心内科副主任，教授，主任医师，博士生导师，上海市优秀学术带头人，美国心脏病学会/欧洲心脏病学会Fellow。兼任中华医学会心血管病学分会青年委员会委员、中华医学会罕见病分会青年学组副组长、上海医学会心血管病分会青年委员会副主任委员等。长期从事冠心病、心肌梗死及缺血性心肌病等心血管疾病的临床诊疗与基础研究。作为项目负责人承担国家基金委重点项目、国家重点研发计划课题等国家级科研项目。近年来在Circulation、European Heart Journal、Nature Metabolism、Nature Communications、Cell Genomics等国际期刊发表SCI论文50余篇，作为第一发明人授权专利6项。先后入选上海市优秀学术带头人、上海市医苑新星杰出青年医学人才培养计划及上海市东方英才计划等。