研究背景：

胰腺导管腺癌（pancreatic adenocarcinoma，PAAD）是预后最差的恶性肿瘤之一，全球5年总生存率不足8%。其肿瘤微环境具有显著的基质富集和免疫抑制特征，细胞毒性CD8⁺T细胞难以充分浸润并维持杀伤功能，因此对现有免疫治疗普遍不敏感。与此同时，肥胖不仅增加胰腺癌的发生风险，还可通过慢性炎症、脂质代谢紊乱及免疫细胞功能障碍进一步推动肿瘤进展。肥胖状态下，肿瘤微环境中的脂肪酸供给与分配发生改变，CD8⁺T细胞更易出现代谢失衡和功能衰竭，但其中由肿瘤细胞主导的关键信号仍未完全明确。

文章概述：

近日，由浙江中医药大学金华研究院谷满仓团队联合海军军医大学长海医院李兆申、黄雷团队及浙江省中医院阮善明团队，在Advanced Science报道了一项薏苡仁内酯改善肥胖相关胰腺癌免疫抑制的新机制。该研究基于高脂饮食诱导的肥胖小鼠原位胰腺癌模型，结合单细胞RNA测序、体外共培养模型、基因敲除等技术，发现薏苡仁内酯可抑制肿瘤细胞来源的S100A8/A9，削弱其与CD8⁺T细胞表面CD36的相互作用，进而减少脂肪酸摄取、脂质过氧化和铁死亡，恢复CD8⁺T细胞的抗肿瘤功能。该研究揭示了S100A8/A9-CD36介导的肿瘤细胞与CD8?T细胞串扰是肥胖相关胰腺癌的一种免疫代谢脆弱性，为靶向该通路改善肥胖相关胰腺癌免疫治疗提供了新思路。

研究内容：

研究围绕“肥胖背景下药效差异—CD8⁺T细胞效应定位—S100A8/A9⁺肿瘤细胞识别—肿瘤细胞与CD8⁺T细胞通讯—CD36介导的脂质代谢与铁死亡—体内遗传学验证”这一主线逐步推进。研究首先比较薏苡仁内酯在正常饮食和高脂饮食背景下的抑瘤效应，以明确其在肥胖相关胰腺癌中的药效特征，并据此进一步追踪其免疫调控基础。

动物实验显示，薏苡仁内酯在两种饮食背景下均可抑制肿瘤生长，但在HFD小鼠中的作用更为显著，高剂量组肿瘤生长抑制率达到70%。转录组分析发现HFD肿瘤中薏苡仁内酯诱导的差异基因明显富集于淋巴细胞免疫和T细胞活化相关过程。单细胞测序分析则进一步证实了薏苡仁内酯显著增加HFD肿瘤中细胞毒性CD8⁺T细胞的浸润，并提高TNF-α、GZMB等效应分子水平，同时减轻其耗竭状态。

图1 薏苡仁内酯在HFD小鼠中表现出更强的抑瘤和免疫激活作用

通过对恶性上皮细胞亚群进一步重聚类后发现，高表达S100a8/a9的Cluster 2和Cluster 8细胞簇在HFD肿瘤中显著富集。薏苡仁内酯给药后显著抑制了肿瘤细胞S100a8/a9的转录、蛋白表达、细胞表面水平及胞外分泌。临床数据进一步提示S100A8/A9高表达与较差预后和不良临床特征相关。

图2 薏苡仁内酯抑制HFD肿瘤中S100a8/a9⁺恶性上皮细胞亚群

细胞通讯分析显示，S100a8/a9高表达的Cluster 2和Cluster 8肿瘤细胞亚群具有突出的信号输出能力，并与细胞毒性CD8⁺T细胞形成紧密联系。体外肿瘤细胞与CD8⁺T共培养模型进一步表明，薏苡仁内酯预处理肿瘤细胞能够增强共培养模型中CD8⁺T细胞的增殖和杀伤；敲除肿瘤细胞S100a9同样可增强CD8⁺T细胞功能。由此确定药物主要通过重塑肿瘤细胞释放的抑制信号间接激活CD8⁺T细胞。

图3 S100a8/a9⁺肿瘤细胞是薏苡仁内酯调控肿瘤细胞—CD8⁺T细胞互作的关键节点

围绕这一跨细胞信号，研究进一步证实肿瘤细胞来源的S100A8/A9可与CD8⁺T细胞表面CD36相互作用，增强脂肪酸摄取并推动脂质过氧化和铁死亡。重组S100A8/A9回补、CD36干扰以及脂肪酸缺失等实验从不同层面验证了该通路的因果关系；体内S100a9敲除亦可增强肿瘤浸润CD8⁺T细胞的效应功能并抑制肿瘤生长。

图4 薏苡仁内酯通过S100A8/A9-CD36轴调控CD8⁺T细胞脂肪酸摄取、脂质过氧化和铁死亡

结论：

本研究表明，肥胖相关胰腺癌中肿瘤细胞来源的S100A8/A9与CD8⁺T细胞表面CD36相互作用，增强脂肪酸摄取并诱发脂质过氧化和铁死亡，最终削弱CD8?T细胞的浸润与杀伤功能。薏苡仁内酯通过抑制肿瘤细胞S100A8/A9的表达和分泌，阻断S100A8/A9-CD36轴，从而恢复CD8⁺T细胞的代谢适能和抗肿瘤效应。该研究为改善肥胖相关胰腺癌免疫治疗提供了新思路。

本研究得到国家自然科学基金（82474338、82274364、81774011、82230018），浙江省自然科学基金（LZ23H290001、LY19H280001），浙江省“三农九方”农业科技协作计划（2025SNJF075），浙江省教育厅一般科研项目（Y202456442、2025YKJ10），以及海军军医大学相关人才项目的支持。

论文信息：

Coixenolide Enhances Antitumor Immunity of Cytotoxic CD8⁺T Cells by Inhibiting S100A8/A9-CD36 Axis in Obesity-Associated Pancreatic Adenocarcinoma

Kaidi Chen, Rong Chen, Wei Li, Bin Song, Ruiying Zhang, Lewei Dai, Yuwei Qi, Ruqian Chen, Yifan Xu, Hangbin Li, Jingyi Huang, Fangping Wu, Jianan Peng, Yang Xiong, Chaofeng Mu, Guilin Cheng, Zhaoshen Li*, Shanming Ruan*, Lei Huang*, Mancang Gu*

Advanced Science

DOI:10.1002/advs.202515759

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202515759

期刊介绍：

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