研究背景：

N-α-官能化酰胺是医药分子、天然产物中广泛存在的核心结构单元，也是有机合成中重要的功能中间体。多组分反应凭借原子经济性高、步骤简洁、环境友好等优势，已成为构建复杂酰胺分子的高效策略。然而，在胺、醛、羧酸与亲核试剂参与的四组分反应中，胺易与羧酸优先发生酰胺化副反应，阻碍关键中间体N-酰亚胺离子的生成，这一化学选择性难题长期限制了该类反应的发展与应用。

文章概述：

遵义医科大学张韵副研究员、陈永正教授团队针对上述难题，提出 “醛于胺优先反应”的创新策略，发展了一类基于N-酰亚胺离子中间体的新型四组分反应，相关成果发表在Advanced Synthesis & Catalysis期刊上。该反应以易得的胺、醛、羧酸及亲核试剂（TMSCN、亚磷酸三乙酯、巯基、活性亚甲基等）为原料，在有机磷试剂偶联试剂T3P与三乙胺体系下，一步高效构建N-α-官能化酰胺。反应的核心机制在于：T3P活化羧酸原位生成混合酸酐，其磷酸结构单元可同步促进胺与醛的缩合，抑制胺与羧酸的直接酰胺化副反应，保障N-酰亚胺离子顺利生成并被亲核试剂捕获。该方法兼具原料易得、步骤经济性高、操作简便等突出优势。

图文导读：

本研究以苄胺、苯甲醛、乙酸与TMSCN为模板底物，系统筛选并确立了最优反应条件；随后考察了底物普适性，反应可兼容多种脂肪或芳香胺、醛及羧酸底物，同时适用于 TMSCN、亚磷酸三乙酯、分子内巯基、活性亚甲基等多类亲核试剂（图 1）。

图1. 底物普适性研究

在合成应用层面，该方法可成功实现氨氯地平、香茅醛、替可那芬、吲哚美辛、利奈唑胺中间体等药物分子的后期官能团化修饰（图 2）；克级放大反应与产物衍生化均能顺利进行，还可通过该四组分反应一步合成DHHC蛋白抑制剂 CMA 6d（图 3）。

图2.复杂分子的后期官能团化修饰

图3.克量级反应及合成应用

最后，作者通过系列控制实验探究反应历程，结合文献报道提出了合理的反应机理（图 4）。

图4 反应可能的机理

总结展望：

本研究开发了一种基于N-酰亚胺离子的新型四组分反应，借助 “醛胺优先反应” 策略突破了胺对羧酸优先酰化的方法学瓶颈，为N-α-官能化酰胺提供了高效、模块化的合成新途径。该方法底物适用范围广、官能团兼容性强，在药物分子后期修饰、生物活性分子合成中展现出良好的应用潜力。该策略也为设计胺-醛-羧酸参与的新型多组分反应提供了新思路，未来可进一步拓展亲核试剂类型与催化体系，丰富N-α-官能化酰胺的合成方法学体系。

论文信息：

A Multicomponent Strategy With Amines, Aldehydes, Carboxylic Acids, and Nucleophiles: A Modular Access to N-α-Functionalized Amides

Yun Zhang, Jia-Huan Nie, Yan-Biao Chen, Fang-Zhuo Wang, Chun Hong, Jia-Xiang Xu, Jie Yang, Mei Bai, Xue-Qing Mou, Yong-Zheng Chen

Advanced Synthesis & Catalysis

DOI:10.1002/adsc.70647

原文链接：

https://doi.org/10.1002/adsc.70647

期刊简介：

Advanced Synthesis & Catalysis是有机化学、有机金属化学和应用化学领域最具影响力的期刊之一。该期刊重点发表学术和工业领域关于高效、实用和环境友好的有机合成的新成果，因而具有较高的影响力。主要涉及领域及方向包括：有机化学、无机化学、有机金属化学、绿色化学、均相催化、多相催化、有机催化、酶催化、不对称催化、多相催化、有机合成、不对称合成、合成方法、负载型催化剂和配体设计等。