论文信息

研究背景

吡啶是广泛存在于天然产物、药物、材料科学及配体等众多研究领域中的重要结构单元(Scheme 1a)。对FDA批准药物的统计分析表明，N-杂环是最常见的药效团，出现在超过82%的上市药物小分子中。其中，吡啶环体系是最常见的含氮杂环。因此，凸显了开发其高效官能化方法的重要性。尽管其重要性不言而喻，但由于吡啶的缺电性和强配位性易导致催化剂失活，其官能团化仍是一项艰巨的挑战。因此，开发吡啶衍生化方法仍然是合成化学领域的一个高度优先目标。

Scheme 1 Copper-catalyzed Csp²–Csp³ Suzuki–Miyaura couplings of pyridylboron

过渡金属催化交叉偶联反应是碳碳键构建的基石，其中以Suzuki–Miyaura偶联最为著名。在药物库合成中最常使用的硼酸衍生物前十位中，吡啶基硼试剂占据了三名，凸显了发展吡啶硼交叉偶联的重要性。尽管第一过渡系金属如Ni、Fe、Co及其配合物已被证明在涉及烷基亲电试剂偶联的有效性，但其应用于吡啶基硼的研究仍有待开发。这种匮乏源于多重严峻挑战的共同作用：(i)吡啶配位导致的催化剂失活；(ii)吡啶基硼试剂在经典碱性Suzuki条件下的固有不稳定性；以及(iii)烷基亲电试剂易发生β-氢消除的倾向(Scheme 1b)。值得注意的是，吡啶基硼试剂的活化远比烷基卤化物容易，这种显著的动力学不匹配构成了重大障碍，从而迫切需要开发具有广泛适用性的催化平台。

近日，东华大学谢伟龙课题组在《德国应用化学》(Angew. Chem. Int. Ed.)发表了“Borate-Enabled, Scalable Copper Catalysis for Suzuki–Miyaura Cross-Coupling of Pyridylborons With Unactivated Alkyl Bromides”的研究工作，首次报道了硼酸酯助剂促进的铜催化Suzuki偶联体系。该工作以廉价B(OiPr)3为添加剂，与碱原位生成大位阻硼酸根，从而缓解催化剂中毒问题，实现吡啶硼与烷基卤化物的偶联(Scheme 1c) 并申请了国家发明专利(202610297241.X)。

研究内容

条件优化

在课题组先前报道的体系(JACS 2023, 145, 28146)中加入吡啶，苯基硼与溴代环己烷偶联效率从96%暴降至19%，表明吡啶对催化剂具有显著的毒化效应。为减缓催化剂毒化效应，作者筛选各类Lewis酸添加剂。实验结果表明ZnCl₂、LiCl、BF₃•OEt₂及B(OMe)₃等均无效，但当使用B(OnBu)₃时，检测到了微量的烷基吡啶产物生成(<5%)。后续研究表明大位阻的B(OⁱPr)₃效果最佳，通过优化能达到90%的效率(Table 1)。

Table 1 Optimization on Cu-catalyzed Suzuki–Miyaura couplings with pyridylboron.

底物适用范围

在最优条件下，作者考察了该体系与各类烷基卤化物的偶联反应（Table 2）。以2-甲氧基-6-吡啶硼酸频哪醇酯（4）为模型底物，溴代环己烷以76%收率得产物5；五至十二元环状溴代烷烃均高效转化，收率73%–93%。环丁烷及环丙烷底物亦能兼容，后者因自由基中间体不稳定，分别以38%和40%收率得到产物10及开环副产物10。链状及含芳基取代基的溴代物收率70%–93%。当采用(4-溴环己基)苯（18, dr = 13:1）时，产物19的dr值降至2.6:1，说明反应很可能经自由基路径。体系官能团兼容性良好：乙烯基、炔基及保护的伯胺均顺利转化(收率75%–90%)；含酮、酯基底物耐受(64%–76%)，但硫醚不适用。杂环如四氢吡喃、哌啶、吡咯烷及氮杂环丁烷均能偶联，但大位阻的叔卤代烃仍不适用。

Table 2. Reaction scope with respect to alkyl bromides.[a]

吡啶硼酸酯底物考察

作者以溴代环己烷为模型底物，考察了该体系对吡啶硼试剂的兼容性（Table 3）。邻位甲基取代的吡啶硼以62%收率得产物39，改用叔丁醇钠后收率升至71%。区域异构体40和41分别以58%和64%收率获得，40在100 °C下收率可达70%。硼邻位甲基及苯基取代均未明显影响偶联（50%）。电子效应考察表明：富电子甲氧基取代底物以69%收率得44；含氨基、哌啶基等给电子基团底物收率65%–88%。吸电子氟代底物需在100 °C下反应以抑制原脱硼，收率48%–50%；氯代及三氟甲基底物分别以45%和64%收率偶联，但C(sp²)–Br键不兼容。对位及邻位吡啶硼均适用，其中邻位异构体以46%–69%收率得到产物（61–63），嘧啶和喹啉也可兼容，但五元杂环因快速原脱硼不适用。

Table 3. Reaction Scope with Respect to Pyridinylborons.[a]

合成应用

该铜催化体系展现出良好的合成实用性（Scheme 2），可放大至100 mmol规模，以67%分离收率获得克级产物3（10.81 g），20 mmol和50 mmol规模下收率分别为76%和72%，展现了该方案对反应规模变化的耐受性及可重复性。产物5经脱甲基化以70%收率转化为吡啶酮69。该法适用于L-薄荷醇、糖衍生物及布洛芬等多种药物分子的后期修饰（收率40%–80%），且对官能团耐受性优异，为复杂分子的后期衍生化提供了可靠平台。

Scheme 2. Synthetic Applications.

机理研究

自由基捕获实验证实反应经自由基历程进行（Scheme 3）。¹¹B NMR与DFT计算表明，大位阻B(OⁱPr)₃不与吡啶作用，而与EtONa生成硼酸阴离子物种，有效保护铜中心免受吡啶配位；小位阻B(OMe)₃则易形成吡啶加合物而无效。DFT计算进一步揭示，B(OiPr)₃衍生的铜物种抗吡啶抑制能力更强。碱过量会降低效率。体系对空气、湿气及硫化物敏感，副产物EtOBpin削弱B(OiPr)₃效能。基于上述结果提出催化循环：CuBr 与硼酸钠盐生成铜-硼酸酯，经转金属化、烷基卤均裂、自由基被铜中心捕获及还原消除得产物。

Scheme 3. Mechanistic Studies.

总结

本文首次报道硼酸酯促进的铜催化体系，实现了吡啶硼与烷基卤化物的Suzuki偶联。该法底物范围广、官能团兼容性好，适用于复杂分子修饰及十克级放大。机理研究表明，硼酸酯与碱优先作用，避免吡啶氮对催化剂的毒化，为铜催化开辟了新途径。

期刊介绍

Angewandte Chemie是全球化学领域最具影响力的顶级期刊之一，由Wiley出版，创刊于1887年，最新影响因子为16.9。